Исследование, сравнивающее фармакокинетику, безопасность и эффективность RPH-075 и Кейтруды® у пациентов со злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

1. Добровольно подписанная и датированная форма информированного согласия (ICF) пациента.
2. Гистологически верифицированная (имеются документально подтвержденные результаты соответствующих исследований, при отсутствии результатов предыдущих исследований верификация будет проводиться в центральной лаборатории) меланома кожи (пациенты с увеальной меланомой или меланомой слизистых оболочек в исследование не включаются); плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого с уровнем экспрессии лиганда программируемой смерти 1 (PD-L1) ≥ 1% опухолевых клеток; плоскоклеточный рак головы и шеи с уровнем экспрессии PD-L1 Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 50%.

3. Следующие группы пациентов:

   • при меланоме кожи:

     • впервые диагностированный, ранее не леченный, неоперабельный (III стадия) или метастатический (IV стадия) (препарат будет использоваться в качестве терапии 1-й линии);
     • неоперабельный или метастатический, с прогрессированием во время или после системной противоопухолевой терапии 1-й линии (препарат будет применяться в качестве терапии 2-й линии);
     • при прогрессировании после ранее проведенной неоадъювантной/адъювантной терапии, при условии, что терапия была завершена в сроки, превышающие 5 периодов полураспада применяемого препарата, до рандомизации (препарат будет применяться в качестве терапии 1-й линии);

   • при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого:

     • впервые выявленные неоперабельные (III стадия) или метастатические (IV стадия) с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 1%, с непереносимостью химиотерапии 1-й линии (препарат будет использоваться в качестве терапии 1-й линии);
     • неоперабельный (III стадия) или метастатический (IV стадия) с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 1 %, с прогрессированием на фоне противоопухолевой терапии 1-й линии (препарат будет использоваться в качестве терапии 2-й линии);
   • плоскоклеточный рак головы и шеи: • неоперабельный (III стадия) или метастатический (IV стадия) с уровнем экспрессии PD-L1 TPS ≥ 50% с прогрессированием во время или после платиносодержащей химиотерапии 1-й линии (препарат будет применяться в качестве терапия 2-й линии).
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) получила оценку 0–2.
5. Наличие измеримых контрольных опухолевых очагов (не менее 1 очага), согласно Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, подтвержденное заключением Слепой независимой центральной комиссии по оценке ответа.
6. Отсутствие или исчезновение токсических эффектов предшествующей терапии или негативных последствий хирургических операций до ≤ 2 степени по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) 5.0, за исключением хронических/необратимых нежелательных явлений, не влияющих на параметры безопасности препарата. изучаемая терапия (например, алопеция).
7. Ожидаемая продолжительность жизни составляет не менее 12 недель с момента рандомизации (по оценке исследователя).
8. Масса тела: от 50 до 100 кг.
9. Согласие участниц-женщин, способных к деторождению, определяется как все женщины, обладающие физиологической способностью к зачатию (за исключением женщин с окончательным прекращением менструации, которое должно быть определено ретроспективно через 12 месяцев естественной аменореи, т.е. аменореи с соответствующим клиническим статусом). (например, подходящий возраст), использовать высокоэффективные методы контрацепции, начиная с момента подписания формы информированного согласия и на протяжении всего исследования (в течение не менее 28 дней после последней инфузии пембролизумаба), а также при наличии отрицательного результата теста на беременность (тест на хорионический гонадотропин). Согласие сексуально активных участников клинического исследования мужского пола на использование высокоэффективных методов контрацепции, начиная с момента подписания формы информированного согласия и на протяжении всего исследования (не менее 28 дней после последней инфузии пембролизумаба).

Критерий исключения:

1. Тяжелые сопутствующие заболевания, с опасными для жизни, остро развивающимися осложнениями основного заболевания (в т.ч. массивный плевральный, перикардиальный или перитонеальный выпот, требующий аспирации, требующий вмешательства, легочный лимфангит).
2. Метастазы в ЦНС, прогрессирующие или сопровождающиеся клиническими симптомами (например, отек головного мозга, сдавление спинного мозга) или требующие применения глюкокортикостероидов (ГКС) и/или противосудорожных препаратов в дозах, указанных в критерии №6; Пациенты с метастазами в головной мозг могут быть включены в исследование, если они получают адекватную терапию (хирургическое вмешательство или лучевую терапию) и стабилизируются с помощью визуализирующих исследований в течение как минимум 4 недель до ожидаемой даты рандомизации в исследование.

3. Сопутствующие заболевания, продолжающиеся на момент скринингового обследования и повышающие у пациента риск развития нежелательных явлений в период применения исследуемой терапии:

   • стабильная стенокардия напряжения III-IV функционального класса, нестабильная стенокардия или перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе менее чем за 1 месяц до предполагаемой даты рандомизации в исследование;
   • клинически значимые нарушения ритма (пациенты с бессимптомной фибрилляцией предсердий могут быть включены в исследование при условии контроля желудочкового ритма);
   • хроническая сердечная недостаточность III-IV классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
   • неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление выше 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление выше 90 мм рт. ст. на фоне антигипертензивной терапии);
   • тяжелая дыхательная недостаточность;
   • любое другое сопутствующее заболевание или состояние, которое, по мнению Исследователя, значительно увеличивает риск развития нежелательного явления (НЯ) во время исследования.
4. Системные аутоиммунные заболевания в активной фазе (включая, помимо прочего: системную красную волчанку (СКВ), болезнь Крона, язвенный колит (ЯК), системную склеродермию, воспалительную миопатию, смешанные формы заболеваний соединительной ткани, синдром перекрытия и др.) , требующие системной терапии в течение 2 лет до предполагаемой даты рандомизации в исследование.
5. Эндокринные нарушения, которые не могут быть компенсированы регулярной заместительной гормональной терапией или другой стандартной терапией в постоянной дозе в течение 28 дней до предполагаемой даты рандомизации в исследование.
6. Необходимость терапии ГКС и любыми другими препаратами, оказывающими иммунодепрессивное действие (в дозе, эквивалентной суточному приему преднизолона в дозе >10 мг); разрешено применение ингаляционных/местных препаратов ГКС; Пациенты, получающие терапию ингибиторами Янус-киназы (JAK) по поводу коронавирусной инфекции, могут быть включены в исследование при условии, что терапия ингибиторами JAK завершена в течение не менее 1,5 месяцев. Перед рандомизацией в исследование могут быть включены пациенты, получавшие анти-ИЛ-6 препараты, при условии, что до ожидаемой даты рандомизации в исследование прошло не менее 5 периодов полураспада анти-Интерлейкина 6 (ИЛ-6). .

7. Гематологические нарушения:

   • нейтрофилы < 1,5 х 10^9 /л,
   • тромбоциты < 100 х 10^9 /л,
   • гемоглобин < 90 г/л.

8. Почечная дисфункция:

   • креатинин > 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или скорость клубочковой фильтрации < 45 мл/мин.

9. Нарушение функции печени:

   • билирубин ≥ 1,5 × ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых значения общего билирубина не должны превышать 50 ммоль/л),
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≥ 2,5 × ВГН (5 × ВГН для пациентов с метастазами в печени),
   • Щелочная фосфатаза ≥ 5 × ВГН
10. Проведение хирургического лечения менее чем за 28 дней, лучевой терапии менее чем за 14 дней до предполагаемой даты рандомизации в исследование.
11. Увеальная меланома или меланома слизистых оболочек.
12. Возможность радикального удаления всех метастатических очагов.
13. Проведение 2 и более линий системной противоопухолевой терапии по поводу основного заболевания. (Предварительная терапия таргетными препаратами (ингибиторы серин/треонин-протеинкиназы B-raf (BRAF)/митоген-активируемой протеинкиназы (MEK), ингибиторы c-KIT (CD117)) допускается в качестве терапии 1-й линии)
14. Предыдущая терапия пембролизумабом и другими препаратами против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1)/PD-L1/лиганда 2 запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L2).
15. Наличие другой онкологической патологии, которая прогрессирует или требует противоопухолевой терапии (в том числе гормональной) в течение 5 лет до подписания МКФ, за исключением радикально удаленного рака шейки матки in situ, радикально удаленного рака молочной железы in situ или радикально удаленного базальноклеточного/плоскоклеточного рака. рак кожи.
16. Состояния, ограничивающие возможность пациента соблюдать требования протокола (деменция, неврологические или психические расстройства, наркотическая и алкогольная зависимость и др.).
17. Одновременное участие в других интервенционных клинических исследованиях, участие в других клинических исследованиях менее чем за 30 дней до подписания МКФ (при условии, что пациент получил хотя бы один курс экспериментальной терапии), а также предыдущее участие в данном клиническом исследовании (при условии, что пациент получил получили хотя бы одно введение препарата RPH-075).
18. Острые инфекционные заболевания или активация хронических инфекционных заболеваний менее чем за 28 дней до предполагаемой даты рандомизации в исследование.
19. Активный гепатит В, гепатит С, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
20. Терапия живыми вакцинами в течение 30 дней до предполагаемой даты рандомизации в исследование. Пациентам, получающим терапию одобренными вакцинами против тяжелого острого респираторного синдрома, связанного с коронавирусом 2 (SARS-CoV2), следует следовать инструкциям по применению и/или местным требованиям. Использование вакцины «Спутник V» допустимо при условии, что с момента введения второго компонента вакцины до первого введения исследуемого препарата прошло не менее 7 дней).
21. Интерстициальное заболевание легких (неинфекционной природы) в анамнезе/пневмонит, требующий применения стероидной терапии, текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ).
22. Невозможность внутривенного введения исследуемого препарата.
23. Невозможность внутривенного контрастирования.
24. Повышенная чувствительность (3 степени и более) к любому из компонентов препарата РПХ-075/Кейтруда®.
25. История гиперчувствительности к препаратам моноклональных антител.
26. Беременность или кормление грудью.
27. Наличие любых других значимых сопутствующих заболеваний или состояний, которые могли бы, по разумному мнению врача-исследователя, отрицательно повлиять на участие и благополучие пациента в исследовании и/или исказить оценку результатов исследования.