Alectinib v kombinaci s nivolumabem v léčbě pacientů s rekurentním nebo refrakterním HCC vedeným sérovou RNázou1 a nádorovou expresí PD-L1

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥20 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
2. Histologicky potvrzený hepatocelulární karcinom a buňky HCC obsahují pouze ALK divokého typu.
3. u kterých selhala lokální léčba a alespoň jedna linie standardní léčby TKI (sorafenib nebo lenvatinib) a kteří nejsou způsobilí k léčbě inhibitory kontrolních bodů imunitního systému.
4. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
5. Alespoň jedna měřitelná (na RECIST 1,1) léze. Pacienti, kteří dříve podstoupili lokální terapii (např. radiofrekvenční ablace nebo transarteriální chemoembolizace atd.), jsou způsobilí za předpokladu, že cílová léze nebyla dříve léčena lokální terapií nebo cílová léze v oblasti lokální terapie byla následně postupuje v souladu s RECIST verze 1.1.
6. Stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1 do 7 dnů před registrací
7. Child-Pugh třída A (viz příloha) nebo B7-8 do 14 dnů před registrací

8. Adekvátní hematologická funkce a funkce koncových orgánů definovaná následujícími výsledky laboratorních testů získaných do 7 dnů před registrací, pokud není uvedeno jinak:

   1. ANC ≥ 1,5 *109/L (1500/μL) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů; počet krevních destiček ≥ 75*109/L(75000/μL) bez transfuze; a hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl) (pacientům lze podat transfuzi, aby splnili toto kritérium).
   2. Jaterní transaminázy (AST a ALT) ≤ 5 *horní hranice normálu (ULN)
   3. Sérový kreatinin ≤ 1,5 * ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
   4. Měrka moči na proteinurii ≤ 2+ (do 7 dnů před zahájením studijní léčby). Pacienti, kteří mají ≥ 2+ proteinurii při analýze moči pomocí proužku na začátku studie, budou vhodní, pokud budou mít denní vylučování bílkovin ≤ 1 g dokumentované 24hodinovým sběrem moči.
9. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně (např. Alecensa) v kombinaci s nivolumabem (Opdivo).
10. Muži musí souhlasit s používáním antikoncepčních opatření (kondom a další antikoncepční metoda, které společně vedou k míře selhání < 1 % ročně) během období léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce alectinibu (Alecensa) v kombinaci s nivolumabem ( Opdivo).

Kritéria vyloučení:

1. Intolerantní nebo závažné alergické reakce na alectinib (Alecensa) nebo nivolumab (Opdivo)
2. Symptomatické metastázy centrálního nervového systému. Mozkové metastázy, které byly dříve léčeny a jsou stabilní po dobu 4 týdnů před datem první dávky, jsou povoleny.
3. Předchozí léčba Alectinibem (Alecensa) a/nebo Nivolumabem (Opdivo) nebo předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4 (nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na T- buněčná kostimulace nebo kontrolní body) z jakéhokoli důvodu.
4. Lokoregionální terapie HCC (např. TACE, RFA), systémová chemoterapie, hormonální terapie (např. tamoxifen) nebo výzkumná terapie během 4 týdnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před Screeningem.
5. Očekávaná délka života méně než 12 týdnů
6. Velký chirurgický zákrok nebo významné trauma během 14 dnů před screeningem. Menší chirurgický zákrok do 7 dnů před screeningem (s výjimkou umístění centrálních/periferních linií nebo kožní biopsie).
7. Nebylo zotaveno z akutních toxických účinků předchozí protinádorové terapie, ozařování nebo velkého chirurgického zákroku/významného traumatu při screeningu.
8. Závažná systémová onemocnění, která zkoušející považuje za nevhodná pro účast
9. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
10. Souběžná aktivní druhá malignita, pro kterou je subjekt léčen, s výjimkou nemelanomatózní rakoviny kůže, neprogresivní rakoviny prostaty léčené hormonální terapií nebo karcinomu in situ děložního čípku. Jakákoli rakovina kurativní léčba > 5 let před vstupem je povolena.
11. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci (např. tuberkulóza) vyžadující antibiotickou, antifungální nebo antivirovou terapii (jinou než antiHBV terapie), symptomatické srdeční selhání, srdeční arytmie, akutní nebo chronická pankreatitida nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace což by omezilo shodu s požadavky studie metastázy do CNS.
12. Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza známého autoimunitního onemocnění s výjimkou vitiliga, vyléčeného dětského astmatu/atopie, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózy v důsledku autoimunitního stavu vyžadujícího pouze hormonální substituci, psoriázy nevyžadující systémovou léčbu nebo stavů, u kterých se neočekává jejich opakování. absence externího spouštěče je povoleno se zapsat.
13. Probíhající další souběžně hodnocené látky nebo protinádorová léčba
14. Radioterapie během 28 dnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou paliativní radioterapie kostních lézí. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.
15. Přítomnost centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeálních metastáz. Pacienti s anamnézou metastáz do CNS jsou způsobilí pro studii, pokud podstoupili radioterapii nebo chirurgický zákrok pro metastázy CNS, a kompletní odpověď (žádné známky reziduálních metastáz CNS) musí být dokumentována CT vyšetřením mozku při screeningu.
16. Požadavek systémové léčby buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
17. Předchozí aloštěp orgánu nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
18. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii a podle úsudku zkoušejícího, by způsobily, že pacient není pro vstup do této studie vhodný.
19. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni