Alectinib in combinatie met Nivolumab bij de behandeling van recidiverende of refractaire HCC-patiënten begeleid met serum RNase1 en tumorexpressie van PD-L1

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥20 jaar, op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming.
2. Histologisch bevestigd hepatocellulair carcinoom, en de HCC-cellen herbergen alleen wildtype ALK.
3. Bij wie lokale behandelingen en ten minste één standaard TKI-behandeling (sorafenib of lenvatinib) niet hebben gefaald en die niet in aanmerking komen voor behandeling met een immuuncheckpointremmer.
4. Levensverwachting ≥ 12 weken
5. Ten minste één meetbare (volgens RECIST 1.1) laesie. Patiënten die eerder lokale therapie hebben gekregen (bijvoorbeeld radiofrequente ablatie of transarteriële chemo-embolisatie, etc.) komen in aanmerking, op voorwaarde dat de doellaesie(s) niet eerder is behandeld met lokale therapie of dat de doellaesie(s) binnen het gebied van lokale therapie later is behandeld. vooruitgang geboekt in overeenstemming met RECIST versie 1.1.
6. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie
7. Child-Pugh klasse A (zie bijlage) of B7-8 binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving

8. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 7 dagen vóór registratie, tenzij anders aangegeven:

   1. ANC ≥ 1,5 *109/l (1500/μl) zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor; aantal bloedplaatjes ≥ 75*109/L (75.000/μL) zonder transfusie; en hemoglobine ≥ 90 g/l (9 g/dl) (patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen).
   2. Levertransaminasen (AST en ALT) ≤ 5 *bovengrens van normaal (ULN)
   3. Serumcreatinine ≤ 1,5 * ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule)
   4. Urinepeilstok voor proteïnurie ≤ 2+ (binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling). Patiënten die bij baseline ≥ 2+ proteïnurie hebben bij urineonderzoek met een dipstick, komen in aanmerking als hij/zij een dagelijkse eiwituitscheiding van ≤ 1 g heeft, gedocumenteerd door een 24-uurs urineverzameling.
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen anticonceptiemethoden te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar (bijv. hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, koperen spiraaltjes) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis Alectinib ( Alecensa) in combinatie met Nivolumab (Opdivo).
10. Mannen moeten ermee instemmen anticonceptiemaatregelen te nemen (condoom plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een percentage mislukkingen van < 1% per jaar) tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Alectinib (Alecensa) in combinatie met Nivolumab ( Opdiv).

Uitsluitingscriteria:

1. Intolerante of ernstige allergische reacties op Alectinib (Alecensa) of Nivolumab (Opdivo)
2. Symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel. Hersenmetastasen die eerder zijn behandeld en 4 weken vóór de eerste dosisdatum stabiel zijn, zijn toegestaan.
3. Eerdere behandeling met Alectinib (Alecensa) en/of Nivolumab (Opdivo), of eerdere therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-CTLA-4-antilichaam (of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T- celcostimulatie of controlepuntroutes) om welke reden dan ook.
4. Locoregionale HCC-therapie (bijv. TACE, RFA), systemische chemotherapie, hormonale therapie (bijv. tamoxifen) of onderzoekstherapie binnen 4 weken (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is) voorafgaand aan de screening.
5. Levensverwachting van minder dan 12 weken
6. Grote operatie of aanzienlijk trauma binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening. Kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen voorafgaand aan de screening (met uitzondering van het plaatsen van centrale/perifere lijnen of huidbiopsie).
7. Niet hersteld van de acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie, bestraling of grote operatie/significant trauma bij screening.
8. Belangrijke systemische ziekten die volgens de onderzoeker niet geschikt zijn voor deelname
9. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
10. Gelijktijdige actieve tweede maligniteit waarvoor de patiënt therapie krijgt, met uitzondering van niet-melanomateuze huidkanker, niet-progressieve prostaatkanker behandeld met hormonale therapie, of carcinoom in situ van de baarmoederhals. Elke vorm van kanker die >5 jaar vóór binnenkomst curatief wordt behandeld, is toegestaan.
11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie (bijv. tuberculose) die antibiotica, antischimmel- of antivirale therapie vereist (anders dan anti-HBV-therapie), symptomatisch hartfalen, hartritmestoornissen, acute of chronische pancreatitis of psychiatrische ziekten/sociale situaties dat zou de naleving van de onderzoeksvereisten voor CZS-metastasen beperken.
12. Elke actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van bekende auto-immuunziekte, met uitzondering van vitiligo, opgeloste astma/atopie bij kinderen, type I diabetes mellitus, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren in de afwezigheid van een externe trigger is toegestaan ​​om in te schrijven.
13. Lopende andere gelijktijdige onderzoeksmiddelen of antikankertherapie
14. Radiotherapie binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, behalve palliatieve radiotherapie van botlaesies. Symptomatische laesies (bijvoorbeeld botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór deelname aan de behandeling worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de gevolgen van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
15. Aanwezigheid van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen komen in aanmerking voor het onderzoek als hij/zij radiotherapie of een operatie voor de CZS-metastasen heeft ondergaan, en de volledige respons (geen bewijs van resterende CZS-metastasen) moet worden gedocumenteerd door middel van een CT-scan van de hersenen tijdens de screening.
16. Vereiste van systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en bijniersubstitutiedoses > 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
17. Eerdere orgaanallograft- of allogene beenmergtransplantatie.
18. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, of laboratoriumafwijkingen die het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek kunnen verhogen en naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.
19. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijvoorbeeld PleurX) zijn toegestaan