Alectinib in Kombination mit Nivolumab bei der Behandlung von rezidivierenden oder refraktären HCC-Patienten unter Anleitung von Serum-RNase1 und Tumorexpression von PD-L1

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥20 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Histologisch bestätigtes hepatozelluläres Karzinom und die HCC-Zellen enthalten nur Wildtyp-ALK.
3. Bei denen lokale Behandlungen und mindestens eine Linie der Standard-TKI-Behandlung (Sorafenib oder Lenvatinib) versagt haben und die keinen Anspruch auf eine Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben.
4. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
5. Mindestens eine messbare (gemäß RECIST 1.1) Läsion. Patienten, die zuvor eine lokale Therapie erhalten haben (z. B. Radiofrequenzablation oder transarterielle Chemoembolisation usw.), sind berechtigt, sofern die Zielläsion(en) zuvor nicht mit einer lokalen Therapie behandelt wurden oder die Zielläsion(en) im Rahmen der lokalen Therapie anschließend behandelt wurden gemäß RECIST Version 1.1 weiterentwickelt.
6. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung
7. Child-Pugh-Klasse A (siehe Anhang) oder B7-8 innerhalb von 14 Tagen vor der Anmeldung

8. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung ermittelt wurden, sofern nicht anders angegeben:

   1. ANC ≥ 1,5 *109/L (1500/μL) ohne Unterstützung durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor; Thrombozytenzahl ≥ 75*109/L (75000/μL) ohne Transfusion; und Hämoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dl) (Patienten können eine Transfusion erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen).
   2. Lebertransaminasen (AST und ALT) ≤ 5 *obere Normgrenze (ULN)
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 * ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel)
   4. Urinmessstab für Proteinurie ≤ 2+ (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung). Patienten mit einer Proteinurie von ≥ 2+ bei der Teststreifen-Urinanalyse zu Studienbeginn sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine tägliche Proteinausscheidung von ≤ 1 g haben, die durch eine 24-Stunden-Urinsammlung dokumentiert wird.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung von Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr (z. B. hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, Intrauterinpessare aus Kupfer) während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Alectinib-Dosis zustimmen ( Alecensa) in Kombination mit Nivolumab (Opdivo).
10. Männer müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Alectinib (Alecensa) in Kombination mit Nivolumab empfängnisverhütende Maßnahmen (Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode, die zusammen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führen) anzuwenden ( Opdivo).

Ausschlusskriterien:

1. Unverträgliche oder schwere allergische Reaktionen auf Alectinib (Alecensa) oder Nivolumab (Opdivo)
2. Symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem. Zugelassen sind Hirnmetastasen, die zuvor behandelt wurden und 4 Wochen vor dem ersten Dosistermin stabil sind.
3. Vorherige Behandlung mit Alectinib (Alecensa) und/oder Nivolumab (Opdivo) oder vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Antikörper abzielt) Zellkostimulation oder Checkpoint-Pfade) aus irgendeinem Grund.
4. Lokale HCC-Therapie (z. B. TACE, RFA), systemische Chemotherapie, Hormontherapie (z. B. Tamoxifen) oder Prüftherapie innerhalb von 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor dem Screening.
5. Lebenserwartung von weniger als 12 Wochen
6. Größere Operation oder schweres Trauma innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening. Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening (ausgenommen die Platzierung zentraler/peripherer Linien oder Hautbiopsien).
7. Nicht von den akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie, Bestrahlung oder größeren Operation/erheblichen Traumata beim Screening genesen.
8. Schwerwiegende systemische Erkrankungen, die der Prüfer für eine Teilnahme als ungeeignet erachtet
9. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
10. Gleichzeitige aktive Zweitmalignität, für die die Person eine Therapie erhält, ausgenommen nicht melanomatöser Hautkrebs, nicht fortschreitender Prostatakrebs, der mit einer Hormontherapie behandelt wird, oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses. Zugelassen ist jede Krebserkrankung, die >5 Jahre vor der Einreise kurativ behandelt wurde.
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen (z. B. Tuberkulose), die eine antibiotische, antimykotische oder antivirale Therapie (außer einer Anti-HBV-Therapie) erfordern, symptomatische Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, akute oder chronische Pankreatitis oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen Dies würde die Einhaltung der Studienanforderungen bei ZNS-Metastasen einschränken.
12. Jede aktive Autoimmunerkrankung oder bekannte Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte mit Ausnahme von Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie erneut auftreten In Abwesenheit eines externen Auslösers ist die Anmeldung zulässig.
13. Laufende andere gleichzeitige Prüfpräparate oder Krebstherapie
14. Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie bei Knochenläsionen. Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Einschreibung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungsdauer.
15. Vorhandensein von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder des Leptomeningeals. Patienten mit ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind für die Studie geeignet, wenn sie eine Strahlentherapie oder eine Operation wegen der ZNS-Metastasen erhalten haben und ein vollständiges Ansprechen (kein Hinweis auf verbleibende ZNS-Metastasen) durch einen Gehirn-CT-Scan beim Screening dokumentiert werden muss.
16. Erfordernis einer systemischen Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
17. Vorheriges Organ-Allotransplantat oder allogene Knochenmarktransplantation.
18. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
19. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen