Alectinib i kombination med nivolumab til behandling af tilbagevendende eller refraktære HCC-patienter guidet med serum RNase1 og tumorekspression af PD-L1

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥20 år, på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular.
2. Histologisk bekræftet hepatocellulært karcinom, og HCC-cellerne huser kun vildtype ALK.
3. Hvem har fejlet lokale behandlinger og mindst én linje med standard TKI-behandling (sorafenib eller lenvatinib) og ikke er berettiget til behandling med immunkontrolpunkthæmmere.
4. Forventet levetid ≥ 12 uger
5. Mindst én målbar (pr. RECIST 1.1) læsion. Patienter, der har modtaget tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablation eller transarteriel kemoembolisering osv.), er berettigede, forudsat at mållæsionen/-erne ikke tidligere er blevet behandlet med lokal terapi, eller mållæsionen/-erne inden for lokal terapi har efterfølgende fremskridt i overensstemmelse med RECIST version 1.1.
6. ECOG Performance Status på 0 eller 1 inden for 7 dage før registrering
7. Child-Pugh klasse A (se bilag) eller B7-8 inden for 14 dage før registrering

8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 7 dage før registrering, medmindre andet er angivet:

   1. ANC ≥ 1,5 *109/L(1500/μL) uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor; trombocyttal ≥ 75*109/L(75000/μL) uden transfusion; og hæmoglobin≥ 90 g/L (9 g/dL) (patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium).
   2. Levertransaminaser (AST og ALAT) ≤ 5 *øvre normalgrænse (ULN)
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 * ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
   4. Urinpinde til proteinuri ≤ 2+ (inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling). Patienter, der har ≥ 2+ proteinuri på stikprøveurinanalyse ved baseline, vil være berettigede, hvis han/hun har en daglig proteinudskillelse på ≤ 1 g dokumenteret ved en 24-timers urinopsamling.
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året (f.eks. hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, intrauterine kobberanordninger) under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis Alectinib ( Alecensa) i kombination med Nivolumab (Opdivo).
10. Mænd skal acceptere at bruge prævention (kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året) i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis Alectinib (Alecensa) i kombination med Nivolumab ( Opdivo).

Ekskluderingskriterier:

1. Intolerante eller alvorlige allergiske reaktioner over for Alectinib (Alecensa) eller Nivolumab (Opdivo)
2. Symptomatiske metastaser i centralnervesystemet. Hjernemetastaser, der tidligere er blevet behandlet og er stabile i 4 uger før første dosisdato, tillades.
3. Tidligere behandling med Alectinib (Alecensa) og/eller Nivolumab (Opdivo), eller forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 antistof (eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T- cellecostimulering eller checkpoint-veje) uanset årsagen.
4. Lokoregional HCC-terapi (f.eks. TACE, RFA), systemisk kemoterapi, hormonbehandling (f.eks. tamoxifen) eller forsøgsbehandling inden for 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før screening.
5. Forventet levetid på mindre end 12 uger
6. Større operation eller betydelig traume inden for 14 dage før screening. Mindre operation inden for 7 dage før screening (eksklusive placering af centrale/perifere linjer eller hudbiopsi).
7. Ikke genoprettet efter de akutte toksiske virkninger af tidligere kræftbehandling, stråling eller større operationer/betydelige traumer ved screening.
8. Større systemiske sygdomme, som efterforskeren anser for uegnede til deltagelse
9. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion
10. Samtidig aktiv anden malignitet, som individet modtager terapi for, eksklusive ikke-melanomatøs hudkræft, ikke-progressiv prostatacancer behandlet med hormonbehandling eller carcinom in situ i livmoderhalsen. Enhver kræftsygdom behandlet >5 år før indrejse er tilladt.
11. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion (f.eks. tuberkulose), der kræver antibiotika, svampedræbende eller antiviral terapi (bortset fra antiHBV-behandling), symptomatisk hjertesvigt, hjertearytmi, akut eller kronisk pancreatitis eller psykiatrisk sygdom/psykiatrisk situation/sygdom som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravCNS-metastaser.
12. Enhver aktiv autoimmun sygdom eller tidligere kendt autoimmun sygdom med undtagelse af vitiligo, forsvundet astma/atopi hos børn, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger er tilladt at tilmelde sig.
13. Igangværende andre samtidige undersøgelsesmidler eller anticancerterapi
14. Strålebehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, undtagen palliativ strålebehandling af knoglelæsioner. Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
15. Tilstedeværelse af centralnervesystem (CNS) eller leptomeningeale metastaser. Patienter med en historie med CNS-metastaser er kvalificerede til undersøgelsen, hvis han/hun har modtaget strålebehandling eller operation for CNS-metastaserne, og fuldstændig respons (ingen tegn på resterende CNS-metastaser) skal dokumenteres ved hjerne-CT-scanning ved screening.
16. Krav om systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
17. Tidligere organallograft eller allogen knoglemarvstransplantation.
18. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med deltagelse i undersøgelsen og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
19. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt