Alectinib in combinazione con nivolumab nel trattamento dei pazienti con HCC recidivante o refrattario guidato dall'RNasi sierica 1 e dall'espressione tumorale di PD-L1

Criterio di inclusione:

1. Età ≥20 anni, al momento della firma del Modulo di Consenso Informato.
2. Carcinoma epatocellulare confermato istologicamente e le cellule HCC ospitano solo ALK wild-type.
3. Chi ha fallito i trattamenti locali e almeno una linea di trattamento TKI standard (sorafenib o lenvatinib) e non è idoneo al trattamento con inibitori del check point immunitario.
4. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
5. Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST 1.1). I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia locale (ad esempio, ablazione con radiofrequenza o chemioembolizzazione transarteriosa, ecc.) sono idonei a condizione che le lesioni target non siano state precedentemente trattate con terapia locale o le lesioni target nell'ambito della terapia locale siano state successivamente trattate progredito in conformità con RECIST versione 1.1.
6. Performance Status ECOG pari a 0 o 1 entro 7 giorni prima della registrazione
7. Classe Child-Pugh A (vedi Appendice) o B7-8 entro 14 giorni prima della registrazione

8. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 7 giorni prima della registrazione, se non diversamente specificato:

   1. ANC ≥ 1,5 *109/L(1500/μL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti; conta piastrinica ≥ 75*109/L (75.000/μL) senza trasfusione; ed emoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) (i pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio).
   2. Transaminasi epatiche (AST e ALT) ≤ 5 *limite superiore della norma (ULN)
   3. Creatinina sierica ≤ 1,5 * ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
   4. Striscia urinaria per proteinuria ≤ 2+ (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio). I pazienti che presentano una proteinuria ≥ 2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale saranno idonei se hanno un'escrezione proteica giornaliera di ≤ 1 g documentata da una raccolta di urine nelle 24 ore.
9. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% per anno (ad esempio, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini in rame) durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di Alectinib ( Alecensa) in combinazione con Nivolumab (Opdivo).
10. Gli uomini devono accettare di utilizzare misure contraccettive (preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno) durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di Alectinib (Alecensa) in combinazione con Nivolumab ( Opdivo).

Criteri di esclusione:

1. Reazioni allergiche intolleranti o gravi ad Alectinib (Alecensa) o Nivolumab (Opdivo)
2. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale. Sono consentite metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili per 4 settimane prima della data della prima dose.
3. Precedente trattamento con Alectinib (Alecensa) e/o Nivolumab (Opdivo), o precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 (o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente al T- costimolazione cellulare o percorsi di checkpoint) per qualsiasi motivo.
4. Terapia locoregionale per HCC (ad es. TACE, RFA), chemioterapia sistemica, terapia ormonale (ad es. tamoxifene) o terapia sperimentale entro 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve) prima dello screening.
5. Aspettativa di vita inferiore a 12 settimane
6. Intervento chirurgico maggiore o trauma significativo nei 14 giorni precedenti lo screening. Intervento chirurgico minore entro 7 giorni prima dello screening (escluso il posizionamento di linee centrali/periferiche o biopsia cutanea).
7. Non guarito dagli effetti tossici acuti di una precedente terapia antitumorale, radiazioni o interventi chirurgici maggiori/traumi significativi allo screening.
8. Principali malattie sistemiche che lo sperimentatore considera inappropriate per la partecipazione
9. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
10. Concorrente secondo tumore maligno attivo per il quale il soggetto sta ricevendo una terapia, escluso il cancro della pelle non melanomatoso, il cancro della prostata non progressivo trattato con terapia ormonale o il carcinoma in situ della cervice. È consentito qualsiasi cancro trattato a scopo curativo più di 5 anni prima dell'ingresso.
11. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva (ad es. tubercolosi) che richiede terapia antibiotica, antifungina o antivirale (diversa dalla terapia antiHBV), insufficienza cardiaca sintomatica, aritmia cardiaca, pancreatite acuta o cronica o malattia psichiatrica/situazioni sociali ciò limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio Metastasi del sistema nervoso centrale.
12. Qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune nota ad eccezione di vitiligine, asma/atopia infantile risolta, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a una condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentino nel assenza di un trigger esterno è consentita l'iscrizione.
13. In corso altri agenti sperimentali concomitanti o terapia antitumorale
14. Radioterapia entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa su lesioni ossee. Lesioni sintomatiche (ad esempio metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti dovrebbero essere guariti dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
15. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee. I pazienti con una storia di metastasi al SNC sono idonei per lo studio se hanno ricevuto radioterapia o intervento chirurgico per le metastasi al SNC e la risposta completa (nessuna evidenza di metastasi al SNC residue) deve essere documentata mediante TC cerebrale allo screening.
16. Necessità di trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive di prednisone > 10 mg al giorno equivalenti a prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva.
17. Precedente allotrapianto d'organo o trapianto allogenico di midollo osseo.
18. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio e che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.
19. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi i pazienti con cateteri permanenti (ad esempio PleurX).