- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT06381726
Personalizované vykreslení funkční plasticity motorického systému pro zlepšení resekce gliomu a kvality života
Pozadí Gliomy nižšího stupně postihují mladé pacienty, proto je rozhodující nejdelší přežití bez progrese (PFS) s vysokou úrovní kvality života. Chirurgie nejvýrazněji ovlivňuje přirozenou anamnézu nádoru, oddaluje recidivu, zlepšují symptomy, snižuje potřebu adjuvantní terapie, s rozsahem resekce, celkovou a supratotální (GTR a STR), silně souvisí s nejdelším PFS. Dosažení GTR nebo STR závisí na stupni funkční reorganizace vyvolané gliomem. V důsledku toho by úspěšná léčba podporující reorganizaci nervového okruhu před operací zvýšila pravděpodobnost GRT/STR.
Hypotéza Plastický potenciál motorického systému naznačuje, že reorganizaci okruhů řídících pohyby rukou lze u pacientů s LGG předoperačně podpořit zvýšením plasticity pomocí přední motorické rehabilitace a/nebo snížením nádorové infiltrace pomocí předem připravené chemoterapie. Pokročilé neuroimaging umožňuje odvodit potenciál neuroplasticity. Intraoperační posouzení funkčnosti motorických okruhů ověří spolehlivost předoperačních analýz.
Cíle Projekt má 4 cíle, zkoumající: A) předchirurgickou funkční (FC) a strukturální (SC) konektomiku sítě ruka-motor pro zobrazení spontánní reorganizace a vlivu klinických, zobrazovacích a histomolekulárních proměnných; B) dynamika FC a SC po resekci nádoru; C) změny v FC a SC mapách po personalizované úvodní motorické rehabilitaci a/nebo chemoterapii; D) účinek léčby FC a SC předem na dosažení GTR/STR při zachování obratnosti ruky.
Experimentální design FMRI v klidovém stavu a difúzní MRI poskytne FC a SC mapy před a po operaci; bude podávána personalizovaná přední motorická rehabilitace a/nebo chemoterapie; Intraoperační postupy mapování mozku vygenerují data pro ověření map.
očekávané výsledky
- Poskytněte nástroj k tomu, aby byla motorická funkční reorganizace prediktivní pro chirurgický výsledek.
- Identifikujte demografické, klinické a zobrazovací proměnné spojené s funkční reorganizací.
- Popište zisk vyvolaný ošetřením předem.
- Rozlišujte „vzorce“ předpovídající pravděpodobnost GTR/STR od „vzorců“, které naznačují potřebu předběžné léčby.
Dopad na rakovinu Výsledky zvýší dosažení GTR/STR, zachovají integritu motoru, s dramatickým dopadem na přirozenou historii LGG.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Lorenzo Bello, MD
- Telefonní číslo: 0039-340-217-1453
- E-mail: lorenzo.bello@unimi.it
Studijní místa
-
-
Lombardy
-
Milan, Lombardy, Itálie, 20157
- Nábor
- IRCCS Ospedale Galeazzi Sant'Ambrogio
-
Kontakt:
- Lorenzo Bello, MD
- Telefonní číslo: 0039-340-217-1453
- E-mail: lorenzo.bello@unimi.it
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria zahrnutí (ARM 1):
- Pacienti podepisující informovaný souhlas s účastí ve studii
- Samci a samice
- Věk ≥ 18 let
- Pacienti s gliomy nižšího stupně s postižením motorických drah, kteří jsou kandidáty na operaci
Kritéria zahrnutí (ARM 2/3/4):
- Pacienti podepisující informovaný souhlas s účastí ve studii
- Samci a samice
- Věk ≥ 18 let
- Pacienti s gliomy nižšího stupně léčení více než dva roky s nádory pouze biopsií a/nebo částečně resekovanými a způsobilými pro druhou operaci
Kritéria vyloučení:
- Věk <18 let
- Neschopnost dodržovat standardní kontroly studie
- Subjekty neschopné porozumět studii a svobodně poskytnout souhlas se studií
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Spontánní motorická reorganizace: pozorování
Pouze neurologické a neuropsychologické vyšetření podle běžné klinické rutiny a konvenční a pokročilé funkční vyšetření MRI v klidovém stavu
|
rs-fMRI + neurologické a neuropsychologické vyšetření v předoperačním čase a 1-2 měsíce po operaci, 3-4 měsíce po operaci, 6-8 měsíců po operaci, 12 měsíců po operaci
|
|
Experimentální: Vylepšená motorická reorganizace: první motorická rehabilitace
Pacienti se podrobili programu motorické rehabilitace zaměřenému na učení jednoručních a bimanuálních koordinovaných sekvencí spolu s personalizovaným cvičením podle lokalizace nádoru (frontální vs. parietální).
Po dobu 6 měsíců bude každý pacient provádět program motorického tréninku v ambulantním tréninku, 3x týdně doma zkontrolován fyzioterapeutem na správné provedení a je každý měsíc hodnocen z hlediska správného provedení tréninku a pokroků v tréninku fyzioterapeuty na adrese na Rehabilitační jednotce a v týdenním plánu on-line distančním monitoringem (telemedicína).
|
personalizovaná motorická rehabilitace po dobu 6 měsíců + rs-fMRI + neurologické a neuropsychologické vyšetření před zahájením motorické rehabilitace, 2-3 měsíce během rehabilitace, 6-9 měsíců během rehabilitace, před operací (pokud je operace indikována nádorovým výborem), 1 měsíc po ukončení, 2-3 měsíce po zastavení
|
|
Experimentální: Vylepšená motorická reorganizace: chemoterapie předem
Je aplikován režim založený na temozolomidu v délce 6 měsíců.
Léčba bude přerušena v případě toxicity (G2-G4).
|
Temozolomid buď v 6 cyklech sestávajících ze 150–200 mg na metr čtvereční po dobu 5 dnů během každého 28denního cyklu, nebo metronomické schéma + rs-fMRI + neurologické a neuropsychologické vyšetření před zahájením motorické rehabilitace, 2–3 měsíce během rehabilitace, 6-9 měsíců během rehabilitace, před operací (pokud je operace indikována nádorovým výborem), 1 měsíc po ukončení, 2-3 měsíce po
|
|
Experimentální: Vylepšená motorická reorganizace: předem chemoterapie + motorická rehabilitace
Je aplikován režim založený na temozolomidu v délce 6 měsíců. Léčba bude přerušena v případě toxicity (G2-G4). Pacienti budou také podrobeni programu motorické rehabilitace zaměřenému na učení jednoručních a bimanuálních koordinovaných sekvencí spolu s personalizovaným cvičením podle lokalizace nádoru (frontální vs. parietální). Po dobu 6 měsíců bude každý pacient provádět program motorického tréninku v ambulantním tréninku, 3x týdně doma zkontrolován fyzioterapeutem na správné provedení a je každý měsíc hodnocen z hlediska správného provedení tréninku a pokroků v tréninku fyzioterapeuty na adrese na Rehabilitační jednotce a v týdenním plánu on-line distančním monitoringem (telemedicína). |
personalizovaná motorická rehabilitace po dobu 6 měsíců + rs-fMRI + neurologické a neuropsychologické vyšetření před zahájením motorické rehabilitace, 2-3 měsíce během rehabilitace, 6-9 měsíců během rehabilitace, před operací (pokud je operace indikována nádorovým výborem), 1 měsíc po ukončení, 2-3 měsíce po zastavení
Temozolomid buď v 6 cyklech sestávajících ze 150–200 mg na metr čtvereční po dobu 5 dnů během každého 28denního cyklu, nebo metronomické schéma + rs-fMRI + neurologické a neuropsychologické vyšetření před zahájením motorické rehabilitace, 2–3 měsíce během rehabilitace, 6-9 měsíců během rehabilitace, před operací (pokud je operace indikována nádorovým výborem), 1 měsíc po ukončení, 2-3 měsíce po
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Svalová síla
Časové okno: ARM 1: preop, 1-2 měsíce po stop, 3-4 měsíce po stop, 6-8 měsíců po stop, 12 měsíců po stop; ARM 2/3/4: před zahájením léčby, 2-3 a 6-9 měsíců během léčby, před operací (pokud je indikována), 1 měsíc po ukončení léčby, 2-3 měsíce po ukončení léčby
|
Hodnocení svalové síly MRC (0-5)
|
ARM 1: preop, 1-2 měsíce po stop, 3-4 měsíce po stop, 6-8 měsíců po stop, 12 měsíců po stop; ARM 2/3/4: před zahájením léčby, 2-3 a 6-9 měsíců během léčby, před operací (pokud je indikována), 1 měsíc po ukončení léčby, 2-3 měsíce po ukončení léčby
|
|
Motorická praxe
Časové okno: ARM 1: preop, 1-2 měsíce po stop, 3-4 měsíce po stop, 6-8 měsíců po stop, 12 měsíců po stop; ARM 2/3/4: před zahájením léčby, 2-3 a 6-9 měsíců během léčby, před operací (pokud je indikována), 1 měsíc po ukončení léčby, 2-3 měsíce po ukončení léčby
|
ARAT test (Grasp, Grip, Pinch, každá se skládá ze 3 položek s hodnocením 0 [neprovedeno, 1/2 abnormální, 3 v pořádku]), De Renziho test (24 komplexních gest s individuálním hodnocením 0-3 [0 žádné provedení/vždy abnormální , 2/1 v pořádku po 1 nebo 2 pokusech, 3 v pořádku] každý hodnotí jeden nebo více pohybů prstů [celkové skóre 0-36], pohyby rukou [celkové skóre 0-36], polohu ruky a prstů [celkové skóre 0-36 ], sled pohybů [celkové skóre 0-36], smysluplná gesta [celkové skóre 0-36], nesmyslná gesta [celkové skóre 0-36] nástrojová pantomima pro 10 objektů individuální skóre 0, pokud je vždy nesprávné, 1, pokud je po příkazu správné opakování, 2 opravte ihned, celkový rozsah skóre 0-20)
|
ARM 1: preop, 1-2 měsíce po stop, 3-4 měsíce po stop, 6-8 měsíců po stop, 12 měsíců po stop; ARM 2/3/4: před zahájením léčby, 2-3 a 6-9 měsíců během léčby, před operací (pokud je indikována), 1 měsíc po ukončení léčby, 2-3 měsíce po ukončení léčby
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Komplexní neuropsychologické vyšetření
Časové okno: ARM 1: preop, 1-2 měsíce po stop, 3-4 měsíce po stop, 6-8 měsíců po stop, 12 měsíců po stop; ARM 2/3/4: před zahájením léčby, 2-3 a 6-9 měsíců během léčby, před operací (pokud je indikována), 1 měsíc po ukončení léčby, 2-3 měsíce po ukončení léčby
|
Jazyk: Test pojmenování; Ffonemická a sémantická plynulost Verbální a prostorová paměť: 15 Reyových slov; Připomeňte si postavu Rey; Vizuálně-prostorový test: Reyova kopie; Zrušovací test Pozornostní a exekutivní funkce: Pozorná matice a Trail Making test Pro každý uvedený test se používá ekvivalentní skóre od 0 do 4. Poruchy nálady. HADS test (skóre 0-21 : 0-7 = normální; 8-21 Poruchy nálady |
ARM 1: preop, 1-2 měsíce po stop, 3-4 měsíce po stop, 6-8 měsíců po stop, 12 měsíců po stop; ARM 2/3/4: před zahájením léčby, 2-3 a 6-9 měsíců během léčby, před operací (pokud je indikována), 1 měsíc po ukončení léčby, 2-3 měsíce po ukončení léčby
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Lorenzo Bello, MD, University of Milan
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Weller M, van den Bent M, Preusser M, Le Rhun E, Tonn JC, Minniti G, Bendszus M, Balana C, Chinot O, Dirven L, French P, Hegi ME, Jakola AS, Platten M, Roth P, Ruda R, Short S, Smits M, Taphoorn MJB, von Deimling A, Westphal M, Soffietti R, Reifenberger G, Wick W. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Mar;18(3):170-186. doi: 10.1038/s41571-020-00447-z. Epub 2020 Dec 8. Erratum In: Nat Rev Clin Oncol. 2022 May;19(5):357-358.
- Bello L, Riva M, Fava E, Ferpozzi V, Castellano A, Raneri F, Pessina F, Bizzi A, Falini A, Cerri G. Tailoring neurophysiological strategies with clinical context enhances resection and safety and expands indications in gliomas involving motor pathways. Neuro Oncol. 2014 Aug;16(8):1110-28. doi: 10.1093/neuonc/not327. Epub 2014 Feb 4.
- Castellano A, Donativi M, Ruda R, De Nunzio G, Riva M, Iadanza A, Bertero L, Rucco M, Bello L, Soffietti R, Falini A. Evaluation of low-grade glioma structural changes after chemotherapy using DTI-based histogram analysis and functional diffusion maps. Eur Radiol. 2016 May;26(5):1263-73. doi: 10.1007/s00330-015-3934-6. Epub 2015 Aug 30.
- Cochereau J, Deverdun J, Herbet G, Charroud C, Boyer A, Moritz-Gasser S, Le Bars E, Molino F, Bonafe A, Menjot de Champfleur N, Duffau H. Comparison between resting state fMRI networks and responsive cortical stimulations in glioma patients. Hum Brain Mapp. 2016 Nov;37(11):3721-3732. doi: 10.1002/hbm.23270.
- Fornia L, Ferpozzi V, Montagna M, Rossi M, Riva M, Pessina F, Martinelli Boneschi F, Borroni P, Lemon RN, Bello L, Cerri G. Functional Characterization of the Left Ventrolateral Premotor Cortex in Humans: A Direct Electrophysiological Approach. Cereb Cortex. 2018 Jan 1;28(1):167-183. doi: 10.1093/cercor/bhw365.
- Fornia L, Rossi M, Rabuffetti M, Leonetti A, Puglisi G, Vigano L, Simone L, Howells H, Bellacicca A, Bello L, Cerri G. Direct Electrical Stimulation of Premotor Areas: Different Effects on Hand Muscle Activity during Object Manipulation. Cereb Cortex. 2020 Jan 10;30(1):391-405. doi: 10.1093/cercor/bhz139.
- Fornia L, Rossi M, Rabuffetti M, Bellacicca A, Vigano L, Simone L, Howells H, Puglisi G, Leonetti A, Callipo V, Bello L, Cerri G. Motor impairment evoked by direct electrical stimulation of human parietal cortex during object manipulation. Neuroimage. 2022 Mar;248:118839. doi: 10.1016/j.neuroimage.2021.118839. Epub 2021 Dec 25.
- Howells H, Puglisi G, Leonetti A, Vigano L, Fornia L, Simone L, Forkel SJ, Rossi M, Riva M, Cerri G, Bello L. The role of left fronto-parietal tracts in hand selection: Evidence from neurosurgery. Cortex. 2020 Jul;128:297-311. doi: 10.1016/j.cortex.2020.03.018. Epub 2020 Apr 10.
- Kong NW, Gibb WR, Badhe S, Liu BP, Tate MC. Plasticity of the Primary Motor Cortex in Patients with Primary Brain Tumors. Neural Plast. 2020 Jul 3;2020:3648517. doi: 10.1155/2020/3648517. eCollection 2020.
- Puglisi G, Howells H, Sciortino T, Leonetti A, Rossi M, Conti Nibali M, Gabriel Gay L, Fornia L, Bellacicca A, Vigano L, Simone L, Catani M, Cerri G, Bello L. Frontal pathways in cognitive control: direct evidence from intraoperative stimulation and diffusion tractography. Brain. 2019 Aug 1;142(8):2451-2465. doi: 10.1093/brain/awz178.
- Raffin E, Siebner HR. Use-Dependent Plasticity in Human Primary Motor Hand Area: Synergistic Interplay Between Training and Immobilization. Cereb Cortex. 2019 Jan 1;29(1):356-371. doi: 10.1093/cercor/bhy226.
- Rossi M, Fornia L, Puglisi G, Leonetti A, Zuccon G, Fava E, Milani D, Casarotti A, Riva M, Pessina F, Cerri G, Bello L. Assessment of the praxis circuit in glioma surgery to reduce the incidence of postoperative and long-term apraxia: a new intraoperative test. J Neurosurg. 2018 Feb 23;130(1):17-27. doi: 10.3171/2017.7.JNS17357.
- Rossi M, Ambrogi F, Gay L, Gallucci M, Conti Nibali M, Leonetti A, Puglisi G, Sciortino T, Howells H, Riva M, Pessina F, Navarria P, Franzese C, Simonelli M, Ruda R, Bello L. Is supratotal resection achievable in low-grade gliomas? Feasibility, putative factors, safety, and functional outcome. J Neurosurg. 2019 May 17;132(6):1692-1705. doi: 10.3171/2019.2.JNS183408.
- Rossi M, Conti Nibali M, Vigano L, Puglisi G, Howells H, Gay L, Sciortino T, Leonetti A, Riva M, Fornia L, Cerri G, Bello L. Resection of tumors within the primary motor cortex using high-frequency stimulation: oncological and functional efficiency of this versatile approach based on clinical conditions. J Neurosurg. 2019 Aug 9:1-13. doi: 10.3171/2019.5.JNS19453. Online ahead of print.
- Rossi M, Sciortino T, Conti Nibali M, Gay L, Vigano L, Puglisi G, Leonetti A, Howells H, Fornia L, Cerri G, Riva M, Bello L. Clinical Pearls and Methods for Intraoperative Motor Mapping. Neurosurgery. 2021 Feb 16;88(3):457-467. doi: 10.1093/neuros/nyaa359.
- Rossi M, Gay L, Ambrogi F, Conti Nibali M, Sciortino T, Puglisi G, Leonetti A, Mocellini C, Caroli M, Cordera S, Simonelli M, Pessina F, Navarria P, Pace A, Soffietti R, Ruda R, Riva M, Bello L. Association of supratotal resection with progression-free survival, malignant transformation, and overall survival in lower-grade gliomas. Neuro Oncol. 2021 May 5;23(5):812-826. doi: 10.1093/neuonc/noaa225.
- Rossi M, Vigano L, Puglisi G, Conti Nibali M, Leonetti A, Gay L, Sciortino T, Fornia L, Callipo V, Lamperti M, Riva M, Cerri G, Bello L. Targeting Primary Motor Cortex (M1) Functional Components in M1 Gliomas Enhances Safe Resection and Reveals M1 Plasticity Potentials. Cancers (Basel). 2021 Jul 28;13(15):3808. doi: 10.3390/cancers13153808.
- Sanes JN, Donoghue JP. Plasticity and primary motor cortex. Annu Rev Neurosci. 2000;23:393-415. doi: 10.1146/annurev.neuro.23.1.393.
- Simone L, Fornia L, Vigano L, Sambataro F, Rossi M, Leonetti A, Puglisi G, Howells H, Bellacicca A, Bello L, Cerri G. Large scale networks for human hand-object interaction: Functionally distinct roles for two premotor regions identified intraoperatively. Neuroimage. 2020 Jan 1;204:116215. doi: 10.1016/j.neuroimage.2019.116215. Epub 2019 Sep 24.
- Southwell DG, Hervey-Jumper SL, Perry DW, Berger MS. Intraoperative mapping during repeat awake craniotomy reveals the functional plasticity of adult cortex. J Neurosurg. 2016 May;124(5):1460-9. doi: 10.3171/2015.5.JNS142833. Epub 2015 Nov 6.
- Sun L, Yin D, Zhu Y, Fan M, Zang L, Wu Y, Jia J, Bai Y, Zhu B, Hu Y. Cortical reorganization after motor imagery training in chronic stroke patients with severe motor impairment: a longitudinal fMRI study. Neuroradiology. 2013 Jul;55(7):913-25. doi: 10.1007/s00234-013-1188-z. Epub 2013 Apr 26.
- Takeuchi N, Izumi S. Combinations of stroke neurorehabilitation to facilitate motor recovery: perspectives on Hebbian plasticity and homeostatic metaplasticity. Front Hum Neurosci. 2015 Jun 23;9:349. doi: 10.3389/fnhum.2015.00349. eCollection 2015.
- van Dokkum LEH, Moritz Gasser S, Deverdun J, Herbet G, Mura T, D'Agata B, Picot MC, Menjot de Champfleur N, Duffau H, Molino F, le Bars E. Resting state network plasticity related to picture naming in low-grade glioma patients before and after resection. Neuroimage Clin. 2019;24:102010. doi: 10.1016/j.nicl.2019.102010. Epub 2019 Oct 24.
- Vigano L, Fornia L, Rossi M, Howells H, Leonetti A, Puglisi G, Conti Nibali M, Bellacicca A, Grimaldi M, Bello L, Cerri G. Anatomo-functional characterisation of the human "hand-knob": A direct electrophysiological study. Cortex. 2019 Apr;113:239-254. doi: 10.1016/j.cortex.2018.12.011. Epub 2018 Dec 24.
- Vigano L, Howells H, Fornia L, Rossi M, Conti Nibali M, Puglisi G, Leonetti A, Simone L, Bello L, Cerri G. Negative motor responses to direct electrical stimulation: Behavioral assessment hides different effects on muscles. Cortex. 2021 Apr;137:194-204. doi: 10.1016/j.cortex.2021.01.005. Epub 2021 Jan 29.
- Vigano L, Howells H, Rossi M, Rabuffetti M, Puglisi G, Leonetti A, Bellacicca A, Conti Nibali M, Gay L, Sciortino T, Cerri G, Bello L, Fornia L. Stimulation of frontal pathways disrupts hand muscle control during object manipulation. Brain. 2022 May 24;145(4):1535-1550. doi: 10.1093/brain/awab379.
- Zhao Z, Wang X, Fan M, Yin D, Sun L, Jia J, Tang C, Zheng X, Jiang Y, Wu J, Gong J. Altered Effective Connectivity of the Primary Motor Cortex in Stroke: A Resting-State fMRI Study with Granger Causality Analysis. PLoS One. 2016 Nov 15;11(11):e0166210. doi: 10.1371/journal.pone.0166210. eCollection 2016.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
- Gliom
- Funkční magnetická rezonance
- Magnetická rezonance
- Neurochirurgie
- Neurologická rehabilitace
- Neuronální plasticita
- Antineoplastické protokoly
- Difúzní zobrazování magnetickou rezonancí
- Motorická rehabilitace
- Chemoterapie, neoadjuvantní
- Funkční zobrazování magnetickou rezonancí v klidovém stavu
- Funkční Connectomics
- Strukturální Connectomics
- Vyšší nervová aktivita
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- Progetto AIRC IG-2022 ID 27184
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .