Bezpečnost a předběžná účinnost BNT327, vyšetřovací terapie pro rakovinu prsu, při podávání v kombinaci s chemoterapií

Kritéria pro zařazení:

• Před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro studii dejte informovaný souhlas podpisem a datováním formuláře informovaného souhlasu.
• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let v době udělení informovaného souhlasu.
• Jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, plánovaná hodnocení studie (včetně deníků vyplněných účastníky) a další požadavky studie. To znamená, že jsou schopni porozumět pokynům souvisejícím se studiem a dodržovat je.

• Mají potvrzenou lokálně recidivující inoperabilitu nebo mTNBC, jak je definováno v nejnovějších pokynech Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) / College of American Pathologists (CAP). Všimněte si, že účastníci, u kterých byla původně diagnostikována rakovina prsu s pozitivním hormonálním receptorem a/nebo HER2-pozitivní, musí mít histologické potvrzení TNBC v biopsii nádoru získané z lokální recidivy nebo vzdáleného místa metastázy.

  • Lokálně pokročilí/metastatičtí účastníci systémové léčby dosud neléčení jsou způsobilí, pokud:

    • Nedostávali žádnou předchozí systémovou léčbu v lokálně pokročilém neresekabilním/metastatickém stavu včetně chemoterapie, imunoterapie nebo zkoumaných látek.
    • Dokončili léčbu rakoviny prsu stadia I-III, je-li indikována, a mezi dokončením léčby s kurativním záměrem uplynulo ≥6 měsíců (např. datum operace primárního nádoru prsu nebo datum poslední adjuvantní chemoterapie, podle toho, co nastalo jako poslední) a první zdokumentovaná lokální nebo vzdálená recidiva onemocnění.
  • Účastníci, kteří podstoupili jednu předchozí systémovou terapii v lokálně pokročilém/metastatickém stavu, jsou způsobilí, pokud podstoupili systémovou chemoterapii nebo imunoterapii v nastavení první linie. Pokud byla podána imunoterapie - musely být podány minimálně dvě dávky inhibitoru programované smrti 1 (PD-1)/ligandu programované smrti 1 (PD-L1) v první linii lokálně pokročilého neresekabilního/metastatického stavu. Rentgenová progrese musí být zdokumentována. Radiografická progrese je definována jako jednoznačná progrese existujících nádorových lézí nebo vývoj nových nádorových lézí, jak bylo hodnoceno zkoušejícím.
• Poskytli vzorek tkáně, archivní nebo čerstvý, během období screeningu (biopsie kostí, aspirační biopsie jemnou jehlou a vzorky z pleurální nebo peritoneální tekutiny nejsou přijatelné; účastníci s pouze jednou cílovou lézí nejsou způsobilí k provedení biopsie). Účastníkům by měl být poskytnut nejnovější vzorek tumoru zalitý ve formalínu fixovaný v parafínu (maximálně 24 měsíců před začátkem studie; neobarvené řezy, 3-5 µm nebo tkáňový blok). Pokud archivní vzorek nádoru není k dispozici, musí účastník podstoupit novou biopsii, je-li to lékařsky proveditelné, aby byl způsobilý pro studii.
• Mít alespoň jednu měřitelnou lézi jako cílovou lézi na základě RECIST 1.1. Léze léčené po předchozí lokální léčbě (radioterapie, ablace, intervenční výkony) se obecně nepovažují za cílové léze. Pokud je léze s předchozí lokální léčbou jedinou cílenou lézí, musí být poskytnuta radiologie založená na důkazech k prokázání progrese onemocnění (jednotlivá kostní metastáza nebo jediná metastáza centrálního nervového systému by neměla být považována za měřitelnou lézi).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1.
• Mít minimální životnost > 3 měsíce.

• Mají adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže:

  • hematologie:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10^9/l. Poznámka: Účastníci nesmí používat faktor stimulující kolonie granulocytů nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů k dosažení těchto absolutních hladin neutrofilů za posledních 7 dní.
    • Počet krevních destiček ≥100 × 10^9/l.
    • Hemoglobin ≥90 g/l nebo 5,6 mmol/l. Poznámka: Kritérium musí být splněno bez balíčkové transfuze červených krvinek nebo bez závislosti na erytropoetinu během předchozích 2 týdnů.

  • Funkce jater:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN).
    • S Gilbertovým syndromem celkový bilirubin <3 mg/dl a přímý bilirubin ≤ULN. Všimněte si, že Gilbertův syndrom musí být náležitě zdokumentován jako anamnéza.
    • Účastníci bez jaterních metastáz alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤2 × ULN.
    • Účastníci s jaterními metastázami alaninaminotransferázou a aspartátaminotransferázou ≤5 × ULN.
    • Albumin ≥3,0 g/dl.
  • Renální funkce: Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min. Cockcroft-Gaultův vzorec.
  • Kvalitativní bílkovina v moči ≤1+. Pokud je kvalitativní protein v moči ≥2+, je nutný 24hodinový kvantitativní test proteinu v moči. Pokud je 24hodinový výsledek proteinu v moči <1 g, může být účastník zařazen.
  • Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je protrombin nebo aktivovaný parciální tromboplastin v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancia.
• Jsou ženy ve fertilním věku (WOCBP), které mají negativní test na beta lidský choriový gonadotropin v séru při screeningu a před každou dávkou IMP. Ženy narozené ženám, které jsou postmenopauzální (definováno jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny) nebo trvale sterilizované (ověřeno lékařskými záznamy), nebudou považovány za WOCBP, a proto nebudou muset podstoupit těhotenský test.
• Jsou WOCBP, kteří souhlasí s tím, že budou praktikovat vysoce účinnou formu antikoncepce a budou vyžadovat, aby jejich mužští partneři používali kondomy, počínaje screeningem a nepřetržitě až do 6 měsíců po podání poslední studijní léčby.
• Jsou muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou narozenou a neprodělali vasektomii, kteří souhlasí s používáním kondomů a praktikováním vysoce účinné formy antikoncepce během studie, počínaje screeningem a nepřetržitě až do 6 měsíců po podání poslední dávky IMP .
• Jsou WOCBP, kteří souhlasí s tím, že nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během studie, počínaje screeningem a nepřetržitě do 6 měsíců po obdržení poslední dávky IMP.
• Jsou muži, kteří jsou ochotni zdržet se dárcovství spermií, počínaje screeningem a nepřetržitě až do 6 měsíců po podání poslední dávky IMP.

Kritéria vyloučení:

• Jsou těhotné nebo kojící nebo plánují těhotenství nebo plánují zplodit děti během studie nebo během 60 dnů nebo pěti poločasů, pokud je známo (co je delší) po poslední dávce IMP.
• Mají zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit jejich pohodu, pokud se účastní studie, nebo který by mohl zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení nebo postupy nebo by mohl ovlivnit dodržování protokolem popsaných požadavků.
• Mít historii zneužívání alkoholu, zneužívání psychotropních drog nebo nezákonné drogové závislosti.

• Před zahájením studie jste dostali některou z následujících terapií nebo léků:

  • Účastníci, kteří dostali předchozí léčbu bispecifickou protilátkou PD(L)-1/vaskulární endoteliální růstový faktor.
  • dostávali systémový protinádorový režim během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo dostávali paliativní radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby nebo dostávali jakoukoli jinou chemoterapii, kurativní/paliativní radioterapii, biologickou léčbu (včetně protinádorových vakcín cytokiny nebo růstové faktory pro kontrolu nádoru) nebo jakákoli experimentální protinádorová léčiva během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
  • dostávali jiné systémové imunostimulační látky nebo imunosupresivní terapie (jako je interferon-alfa [IFN-α], interleukin-2 [IL-2] nebo methotrexát) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo jsou v rozmezí pěti poločasů léčebného léku (podle toho, co je delší). Výjimka: S výjimkou lokálních, intranazálních, intraokulárních, intraartikulárních nebo inhalačních kortikosteroidů, krátkodobého užívání (≤ 7 dní) kortikosteroidů pro profylaxi (např. prevence alergie na kontrastní látky) nebo léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivita reakce způsobené expozicí alergenům).
  • dostávali systémové kortikosteroidy (v dávce vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávce jiných kortikosteroidů) během 3 týdnů před zahájením studijní léčby.
  • byli očkováni živou oslabenou vakcínou (vakcínami) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
  • Během 3 týdnů před zahájením studijní léčby dostávali širokospektrální IV antibiotickou terapii.
  • Použití jakéhokoli hodnoceného produktu během pěti poločasů první dávky nebo během 4 týdnů, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby v této studii nebo pokračující účastí ve fázi aktivní léčby jiné intervenční klinické studie.
• podstoupili velký chirurgický zákrok na orgánu (jádrové jehlové biopsie jsou povoleny > 7 dní před zahájením studie), významné trauma nebo invazivní stomatologické zákroky (jako jsou zubní implantáty) během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo plánují podstoupit plánovaný chirurgický zákrok během studie. Umístění cévních infuzních přístrojů je povoleno.
• Podstoupili alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk nebo transplantaci orgánů.

• Mít metastázy v mozku a splňovat následující kritéria:

  • Přítomnost metastáz ve středním mozku, mostě, prodloužené míše, míše, mozkových plen nebo míšních membrán.
  • Metastázy v cerebrum nebo cerebellum (jak je ukázáno na zobrazovacích snímcích jako edém mozku a/nebo progresivní růst nádoru).

  • Přítomnost cerebrálních a cerebelárních metastáz je povolena, pokud jsou splněny následující podmínky:

    • Asymptomatická a není nutná žádná léčba.
    • Stabilní déle než 2 týdny po dokončení radioterapie, pokud byla před zařazením do studie podána radioterapie.
    • Poslední léčba kortikosteroidy nebo antiepileptiky byla více než 3 týdny před zahájením studijní léčby.
• Máte aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (např. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby. Ti, kteří měli v anamnéze autoimunitní onemocnění s očekávaným relapsem (jako je systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, vaskulitida atd.), s výjimkou těch, kteří mají klinicky stabilní autoimunitní onemocnění štítné žlázy nebo diabetes 1. typu.
• Mít jiné zhoubné nádory během 5 let před studijní léčbou není povoleno. S výjimkou těch: kteří byli lokálně léčeni a byli vyléčeni (jako je bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový nebo neinvazivní karcinom močového měchýře, karcinom in situ děložního čípku, duktální karcinom in situ prsu a papilární karcinom štítné žlázy včetně karcinomu prostaty s CR v posledních 3 letech);

• Máte některý z následujících srdečních stavů během 6 měsíců před studijní léčbou:

  • Akutní koronární syndrom, bypass koronární tepny, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody 3. a vyššího stupně.
  • Funkční klasifikace podle New York Heart Association ≥II srdeční selhání nebo ejekční frakce levé komory <50 %.
  • Ti, kteří mají ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blok druhého až třetího stupně nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu. Účastníci s léčenou srdeční arytmií/fibrilací síní jsou povoleni.
  • Střední QT interval korigovaný Fridericiovou metodou (QTcF) >480 ms.
  • Použití kardiostimulátoru.
  • Srdeční troponin I nebo N >2 x ULN.

• Máte před zahájením studijní léčby některý z následujících hypertenzních nebo diabetických stavů:

  • Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno ≥13,3 mmol/l).
  • Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg) při užívání antihypertenziv.
  • Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• Máte vážné nehojící se rány, vředy nebo zlomeniny kostí. To zahrnuje anamnézu abdominální píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu, pro které musí před zařazením do této studie uplynout interval 6 měsíců. Kromě toho musí účastník podstoupit korekci (nebo spontánní zhojení) perforace/píštěle a/nebo základního procesu způsobujícího píštěl/perforaci.

• Účastníci s prokázanými závažnými poruchami koagulace nebo jinými významnými riziky krvácení, jako jsou:

  • Anamnéza intrakraniálního krvácení nebo intraspinálního krvácení.
  • Nádorové léze napadají velké krevní cévy a jsou vystaveny značnému riziku krvácení.
  • Měl trombózu nebo embolii během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
  • Měl klinicky významnou hemoptýzu nebo nádorové krvácení z jakékoli příčiny během 1 měsíce před zahájením studijní léčby.
  • Měl antikoagulační léčbu pro terapeutické účely (kromě nízkomolekulárního heparinu pro profylaxi) během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
  • Přijímané protidestičkové léky včetně, ale bez omezení, aspirinu (>100 mg/den), klopidogrelu (>75 mg/den), dipyridamolu, tiklopidinu, cilostazolu, jakýchkoli rostlinných nebo lidových léků, o kterých je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem krvácení, do 10 dnů před zahájením studijní léčby.
• Mít nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Účastníci se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
• Mít nekontrolovanou bolest související s nádorem vyžadující analgetickou léčbu, která není zvládnuta stabilním analgetickým režimem. U asymptomatické metastatické léze, pokud její růst může způsobit dysfunkci nebo nezvladatelnou bolest (např. současná epidurální metastáza nesouvisející s kompresí míchy), je třeba před screeningem zvážit místní léčbu, je-li to vhodné.
• Mít známou nebo předpokládanou přecitlivělost na studované léčby včetně jakékoli aktivní složky nebo jejích pomocných látek.

• Máte infekci virem lidské imunodeficience nebo známý syndrom získané imunodeficience, s následujícími výjimkami:

  • Účastníci s klastrem diferenciace 4 (CD4)+ T-buněk (CD4+) ≥350 buněk/µl na místní laboratoř by měli být obecně způsobilí pro studii.
  • Účastníci, kteří neměli oportunní infekci během posledních 12 měsíců.
• Mít známou anamnézu/pozitivní sérologii na hepatitidu B vyžadující aktivní antivirovou léčbu (pokud není imunní v důsledku očkování nebo vyřešené přirozené infekce nebo pokud není pasivní imunizace v důsledku imunoglobulinové terapie). Jedinci s pozitivní sérologií musí mít virovou zátěž virem hepatitidy B pod limitem kvantifikace.
• Mít aktivní infekci virem hepatitidy C; jsou povoleni jedinci, kteří dokončili kurativní antivirovou léčbu s virovou náloží viru hepatitidy C pod limitem kvantifikace.
• Podléhají období vyloučení z jiné výzkumné studie.
• Jsou zranitelní jedinci, tj. jsou jednotlivci, jejichž ochota dobrovolně se zúčastnit klinické studie může být nepatřičně ovlivněna očekáváním, ať už oprávněným či neopodstatněným, na výhody spojené s účastí nebo na odvetnou reakci ze strany vyšších členů hierarchie v případě odmítnutí účastnit se.
• Účastníci s AE z předchozí protinádorové léčby, které se nevrátily na stupeň 1 (hodnocený podle kritérií CTCAE v5.0) nebo nižší (pokud výzkumník neurčí, že určité AE nepředstavují pro účastníky žádné bezpečnostní riziko, jako je vypadávání vlasů, periferní neuropatie 2. stupně nebo stabilní hypotyreóza při hormonální substituční terapii) nejsou způsobilí pro studii.
• Máte syndrom horní duté žíly nebo příznaky komprese míchy.
• Pacienti s aktivní pneumonitidou nebo s touto pneumonitidou v anamnéze vyžadující léčbu steroidy nebo mají aktivní intersticiální plicní onemocnění nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze. Ti, kteří mají v anamnéze plicní fibrózu nebo jsou v současné době diagnostikováni se závažnými plicními chorobami, jako je intersticiální pneumonie, pneumokonióza, chemická pneumonitida nebo jakýkoli jiný stav vedoucí k významnému poškození funkce plic. Výjimka: Asymptomatické intersticiální změny způsobené předchozí radiační terapií, chemoterapií nebo jinými faktory, jako je kouření, jsou přijatelné.
• Máte aktivní tuberkulózu nebo tuberkulózu v anamnéze, která nebyla úspěšně léčena.
• Mají základní stavy, které mohou zvýšit riziko kombinované léčby nebo zkomplikovat interpretaci toxicit a nežádoucích účinků, podle posouzení zkoušejícího, nebo jiné scénáře, o kterých se zkoušející domnívají, že účastník není způsobilý pro studii.
• Ti, u kterých se očekává, že budou během studie vyžadovat léčbu protinádorovými léky, které nejsou předmětem studie.