Sikkerhed og foreløbig effektivitet af BNT327, en undersøgelsesterapi for brystkræft, når det gives i kombination med kemoterapi

Inklusionskriterier:

• Har givet informeret samtykke ved at underskrive og datere den informerede samtykkeformular før påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Mand eller kvinde, alderen ≥18 år på tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke.
• Er villig til og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplanen, de planlagte undersøgelsesvurderinger (inklusive deltagerudfyldte dagbøger) og andre krav til undersøgelsen. Dette inkluderer, at de er i stand til at forstå og følge undersøgelsesrelaterede instruktioner.

• Har bekræftet lokalt tilbagevendende inoperabel eller mTNBC som defineret af de seneste retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP). Bemærk, deltagere, der oprindeligt er diagnosticeret med hormonreceptorpositiv og/eller HER2-positiv brystkræft, skal have histologisk bekræftelse af TNBC i en tumorbiopsi opnået fra et lokalt tilbagefald eller fjernt metastasested.

  • Systemisk behandlingsnaive lokalt avancerede/metastatiske deltagere er kvalificerede, hvis:

    • De har ikke modtaget nogen tidligere systemisk behandling i lokalt fremskredne uoperable/metastatiske omgivelser, inklusive kemoterapi, immunterapi eller forsøgsmidler.
    • De har afsluttet behandling for trin I-III brystkræft, hvis det er indiceret, og der er gået ≥6 måneder mellem afslutningen af ​​behandlingen med helbredende hensigter (f.eks. datoen for primær brysttumorkirurgi eller datoen for sidste adjuverende kemoterapiadministration, alt efter hvad der skete sidst) og først dokumenteret lokalt eller fjernt sygdomstilbagefald.
  • Deltagere, der har modtaget én tidligere systemisk behandling i den lokalt fremskredne/metastatiske indstilling, er berettiget, hvis de har modtaget systemisk kemoterapi eller immunterapi i førstelinjebehandlingen. Hvis der blev givet immunterapi - skal minimum to doser af en programmeret død 1 (PD-1)/programmeret dødsligand 1 (PD-L1) hæmmer have været indgivet i første-linjes lokalt fremskredne inoperable/metastatiske omgivelser. Radiografisk progression skal være dokumenteret. Radiografisk progression er defineret som utvetydig progression af eksisterende tumorlæsioner eller udvikling af nye tumorlæsioner som vurderet af investigator.
• Har givet en vævsprøve, arkiveret eller frisk, i løbet af screeningsperioden (knoglebiopsier, finnålsaspirationsbiopsier og prøver fra pleura- eller peritonealvæske er ikke acceptable; deltagere med kun én mållæsion er ikke berettiget til at udføre en biopsi). Deltagerens seneste formalinfikserede paraffinindlejrede tumorprøve skal leveres (op til maksimalt 24 måneder før starten af ​​undersøgelsen; ufarvede snit, 3-5 µm eller vævsblok). Hvis en arkivtumorprøve ikke er tilgængelig, skal deltageren gennemgå en ny biopsi, hvis det er medicinsk muligt for at være berettiget til undersøgelsen.
• Hav mindst én målbar læsion som mållæsion baseret på RECIST 1.1. Læsioner behandlet efter forudgående lokal behandling (strålebehandling, ablation, interventionelle procedurer) betragtes generelt ikke som mållæsioner. Hvis læsionen med forudgående lokal behandling er den eneste målrettede læsion, skal der tilvejebringes evidensbaseret radiologi for at påvise sygdomsprogression (den enkelte knoglemetastase eller den enkelte centralnervesystemmetastase bør ikke betragtes som en målbar læsion).
• Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 eller 1.
• Har en forventet levetid på mindst >3 måneder.

• Har tilstrækkelig organfunktion, som defineret nedenfor:

  • Hæmatologi:

    • Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 10^9/L. Bemærk: Deltagerne må ikke bruge granulocyt-koloni-stimulerende faktor eller granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor til at opnå disse absolutte neutrofiltalniveauer inden for de seneste 7 dage.
    • Blodpladeantal ≥100 × 10^9/L.
    • Hæmoglobin ≥90 g/L eller 5,6 mmol/L. Bemærk: Kriteriet skal opfyldes uden pakkede røde blodlegemer eller uden erythropoietin-afhængighed inden for de foregående 2 uger.

  • Leverfunktion:

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN).
    • Med Gilberts syndrom total bilirubin <3 mg/dL og direkte bilirubin ≤ULN. Bemærk, Gilberts syndrom skal dokumenteres korrekt som tidligere sygehistorie.
    • Deltagere uden levermetastaser alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤2 × ULN.
    • Deltagere med levermetastaser alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤5 × ULN.
    • Albumin ≥3,0 g/dL.
  • Nyrefunktion: Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min. Cockcroft-Gault formel.
  • Kvalitativt urinprotein ≤1+. Hvis kvalitativt urinprotein ≥2+, er en 24-timers urinprotein kvantitativ test påkrævet. Hvis 24-timers urinproteinresultatet er <1 g, kan deltageren tilmeldes.
  • Koagulationsfunktion: Internationalt normaliseret forhold eller protrombintid og aktiveret partiel tromboplastintid ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren modtager antikoaguleringsterapi, så længe protrombin eller aktiveret partiel tromboplastin er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulant.
• Er kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som har en negativ serum beta human choriongonadotropintest ved screening og før hver IMP-dosis. Kvinder født kvinder, der er postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag) eller permanent steriliserede (verificeret af lægejournaler) vil ikke blive betragtet som WOCBP og vil derfor ikke være forpligtet til at gennemgå graviditetstest.
• Er WOCBP, der indvilliger i at praktisere en yderst effektiv form for prævention og at kræve, at deres mandlige partnere bruger kondom, startende ved screening og kontinuerligt indtil 6 måneder efter at have modtaget den sidste undersøgelsesbehandling.
• Er mænd, der er seksuelt aktive med en partner født kvinde og ikke har fået foretaget en vasektomi, som accepterer at bruge kondom og at praktisere en yderst effektiv form for prævention under undersøgelsen, startende ved screening og kontinuerligt indtil 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis IMP .
• Er WOCBP, der accepterer ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under undersøgelse, startende ved screening og kontinuerligt indtil 6 måneder efter modtagelse af den sidste dosis IMP.
• Er mænd, der er villige til at afstå fra sæddonation, startende ved Screening og kontinuerligt indtil 6 måneder efter at have fået sidste dosis IMP.

Ekskluderingskriterier:

• Er gravid eller ammer eller planlægger graviditet eller planlægger at blive far til børn under undersøgelsen eller inden for 60 dage eller fem halveringstider, hvis kendt (alt efter hvad der er længst) efter den sidste dosis IMP.
• Har en medicinsk, psykologisk eller social tilstand, som efter investigatorens mening kan kompromittere deres velbefindende, hvis de deltager i undersøgelsen, eller som kan forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger eller procedurer, eller som kan påvirke overholdelse af protokol beskrevne krav.
• Har historier om alkoholmisbrug, psykotropisk stofmisbrug eller ulovlig stofmisbrug.

• Har modtaget nogen af ​​følgende terapier eller lægemidler før påbegyndelse af undersøgelsen:

  • Deltagere, der har modtaget tidligere behandling med et PD(L)-1/vaskulært endothelial vækstfaktor bispecifikt antistof.
  • Har modtaget et systemisk anticancerregime inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller har modtaget palliativ strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller har modtaget anden kemoterapi, helbredende/lindrende strålebehandling, biologisk terapi (inklusive tumorvacciner , cytokiner eller vækstfaktorer til tumorkontrol) eller ethvert eksperimentelt antitumorlægemiddel inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Har modtaget andre systemiske immunstimulerende midler eller immunsuppressive terapier (såsom interferon-alfa [IFN-α], interleukin-2 [IL-2] eller methotrexat) inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller er inden for fem halveringstider af behandlingslægemidlet (alt efter hvad der er længst). Undtagelse: Eksklusiv lokale, intranasale, intraokulære, intraartikulære eller inhalerede kortikosteroider, kortvarig brug (≤7 dage) af kortikosteroider til profylakse (f.eks. forebyggelse af kontrastmiddelallergi) eller behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhed) reaktioner forårsaget af eksponering for allergener).
  • Har modtaget systemiske kortikosteroider (i en dosis større end 10 mg/dag af prednison eller en tilsvarende dosis af andre kortikosteroider) inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Er blevet vaccineret med levende svækket(e) vaccine(r) inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Modtog bredspektret IV-antibiotikabehandling inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Brug af et hvilket som helst forsøgsprodukt inden for fem halveringstider efter første dosis eller inden for 4 uger, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling i denne undersøgelse eller løbende deltagelse i den aktive behandlingsfase af et andet interventionelt klinisk forsøg.
• Har gennemgået større organkirurgi (kernenålebiopsier er tilladt > 7 dage før studiestart), betydelige traumer eller invasive tandindgreb (såsom tandimplantater) inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller planlægger at gennemgå elektiv kirurgi under undersøgelse. Placering af vaskulære infusionsanordninger er tilladt.
• Har modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller organtransplantation.

• Har hjernemetastaser og opfylder følgende kriterier:

  • Tilstedeværelse af metastaser i mellemhjernen, pons, medulla oblongata, rygmarven, meninges eller rygmarvsmembraner.
  • Metastaser i storhjernen eller lillehjernen (som vist i billedscanninger som hjerneødem og/eller progressiv tumorvækst).

  • Tilstedeværelse af cerebrale og cerebellare metastaser er tilladt, hvis følgende betingelser er opfyldt:

    • Asymptomatisk og ingen behandling er nødvendig.
    • Stabil i mere end 2 uger efter afslutning af strålebehandling, hvis modtaget strålebehandling før indskrivning.
    • Den sidste behandling med kortikosteroider eller antiepileptika var mere end 3 uger før påbegyndelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (f.eks. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. De, der havde en historie med autoimmune sygdomme med forventet tilbagefald (såsom systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, vaskulitis osv.), bortset fra dem med klinisk stabil autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom eller type 1-diabetes.
• Det er ikke tilladt at have haft andre ondartede tumorer inden for 5 år før undersøgelsesbehandlingen. Bortset fra dem: som har fået lokal behandling og er blevet helbredt (såsom basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, overfladisk eller ikke-invasiv blærekræft, carcinom in situ i livmoderhalsen, duktal carcinom in situ i brystet og papillær cancer karcinom i skjoldbruskkirtlen inklusive prostatacancer med CR inden for de seneste 3 år)

• Har en af ​​følgende hjertesygdomme inden for 6 måneder før undersøgelsesbehandlingen:

  • Akut koronarsyndrom, koronar bypasstransplantation, kongestiv hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser af grad 3 og derover.
  • New York Heart Association funktionel klassifikation ≥II hjertesvigt eller venstre ventrikel ejektionsfraktion <50%.
  • De, der har ventrikulære arytmier, der kræver klinisk intervention, anden til tredje grads atrioventrikulær blokering eller medfødt lang QT-syndrom. Deltagere med behandlet hjertearytmi/atrieflimren er tilladt.
  • Gennemsnitligt QT-interval korrigeret ved Fridericias metode (QTcF) >480 ms.
  • Brug af pacemaker.
  • Hjertetroponin I eller N >2 x ULN.

• Har nogen af ​​følgende hypertension eller diabetiske tilstande før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  • Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker ≥13,3 mmol/L).
  • Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg) under behandling med antihypertensiv medicin.
  • En historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Har alvorlige ikke-helende sår, sår eller knoglebrud. Dette omfatter anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces, for hvilke der skal gå et interval på 6 måneder før optagelse i denne undersøgelse. Derudover skal deltageren have gennemgået korrektion (eller spontan heling) af perforationen/fistelen og/eller den underliggende proces, der forårsager fistlen/perforationen.

• Deltagere med tegn på alvorlige koagulationsforstyrrelser eller andre væsentlige risici for blødning såsom:

  • Anamnese med intrakraniel blødning eller intraspinal blødning.
  • Tumorlæsioner invaderer store blodkar og har en betydelig risiko for blødning.
  • Havde trombose eller emboli inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Havde klinisk signifikant hæmoptyse eller tumorblødning af enhver årsag inden for 1 måned før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Havde antikoagulerende behandling til terapeutiske formål (undtagen lavmolekylær heparin til profylakse) inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Modtaget trombocythæmmende medicin, herunder, men ikke begrænset til, aspirin (>100 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag), dipyridamol, ticlopidin, cilostazol, enhver urte- eller folkemedicin, der vides at være forbundet med øget blødningsrisiko, inden for 10 dage før påbegyndelse af studiebehandling.
• Har ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Deltagere med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
• Har ukontrolleret tumorrelateret smerte, der kræver analgetisk behandling, som ikke håndteres af et stabilt analgetisk regime. For asymptomatisk metastatisk læsion, hvis væksten kan forårsage dysfunktion eller vanskelige smerter (f.eks. aktuelle epidurale metastaser, der ikke er relateret til rygmarvskompression), bør lokal behandling overvejes før screening, hvis det er relevant.
• Har en kendt eller mistænkt overfølsomhed over for undersøgelsesbehandlingerne, inklusive enhver aktiv ingrediens eller hjælpestoffer deraf.

• Har human immundefektvirusinfektion eller kendt erhvervet immundefektsyndrom, med følgende undtagelser:

  • Deltagere med cluster of differentiation 4 (CD4)+ T-celle (CD4+) tæller ≥350 celler/µL pr. lokalt laboratorium bør generelt være kvalificerede til undersøgelsen.
  • Deltagere, der ikke har haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder.
• Har en kendt historie/positiv serologi for hepatitis B, der kræver aktiv antiviral behandling (medmindre immun på grund af vaccination eller løst naturlig infektion eller med mindre passiv immunisering på grund af immunoglobulinbehandling). Personer med positiv serologi skal have hepatitis B-virus viral load under kvantificeringsgrænsen.
• Har aktiv hepatitis C-virusinfektion; personer, der har afsluttet kurativ antiviral behandling med hepatitis C-virus viral load under kvantificeringsgrænsen, er tilladt.
• Er underlagt udelukkelsesperioder fra en anden undersøgelse.
• Er sårbare individer, dvs. individer, hvis villighed til at melde sig frivilligt i en klinisk undersøgelse kan være uretmæssigt påvirket af forventningen, uanset om den er berettiget eller ej, om fordele forbundet med deltagelse, eller af en gengældelsesreaktion fra seniormedlemmer i et hierarki i tilfælde af afslag at deltage.
• Deltagere med AE'er fra tidligere antitumorbehandling, som ikke er vendt tilbage til grad 1 (bedømt efter CTCAE v5.0-kriterier) eller derunder (medmindre investigator fastslår, at visse AE'er ikke udgør nogen sikkerhedsrisiko for deltagerne, såsom hårtab, grad 2 perifer neuropati eller stabil hypothyroidisme under hormonsubstitutionsbehandling) er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
• Har superior vena cava syndrom eller symptomer på rygmarvskompression.
• Dem med aktiv, eller en historie med, lungebetændelse, der kræver behandling med steroider, eller har aktiv, eller en historie med, interstitiel lungesygdom. Dem med en historie med lungefibrose eller i øjeblikket diagnosticeret med alvorlige lungesygdomme såsom interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, kemisk pneumonitis eller enhver anden tilstand, der resulterer i betydelig svækkelse af lungefunktionen. Undtagelse: Asymptomatiske interstitielle ændringer forårsaget af tidligere strålebehandling, kemoterapi eller andre faktorer såsom rygning er acceptable.
• Har aktiv tuberkulose eller en historie med tuberkulose, som ikke blev behandlet med succes.
• Har underliggende tilstand(er), der kan øge risikoen for kombinationsbehandlingen eller komplicere fortolkningen af ​​toksiciteter og bivirkninger, som vurderet af investigator, eller andre scenarier, som efterforskerne mener, at deltageren ikke er kvalificeret til undersøgelsen.
• De, der forventes at have behov for antitumorbehandling uden for undersøgelsen under undersøgelsen.