BNT327:n, rintasyövän tutkivan hoidon, turvallisuus ja alustava tehokkuus, kun sitä annetaan yhdessä kemoterapian kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

• ovat antaneet tietoisen suostumuksen allekirjoittamalla ja päivämäärällä tietoisen suostumuslomakkeen ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden aloittamista.
• Mies tai nainen, tietoisen suostumuksen antamishetkellä vähintään 18-vuotias.
• Haluavat ja pystyvät noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, suunniteltuja tutkimusarviointeja (mukaan lukien osallistujien täyttämät päiväkirjat) ja muita tutkimuksen vaatimuksia. Tämä sisältää sen, että hän pystyy ymmärtämään ja noudattamaan opintoihin liittyviä ohjeita.

• On vahvistanut paikallisesti toistuvan käyttökelvottoman tai mTNBC:n uusimpien American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) -ohjeiden mukaisesti. Huomaa, että osallistujilla, joilla on alun perin diagnosoitu hormonireseptoripositiivinen ja/tai HER2-positiivinen rintasyöpä, on oltava histologinen vahvistus TNBC:stä kasvainbiopsiassa, joka on saatu paikallisesta uusiutumiskohdasta tai etäpesäkkeestä.

  • Systeemistä hoitoa aiemmin saaneet paikallisesti edistyneet/metastaattiset osallistujat ovat kelpoisia, jos:

    • He eivät ole saaneet aikaisempaa systeemistä hoitoa paikallisesti edenneissä ei-leikkauskelpoisissa/metastaattisissa olosuhteissa, mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia tai tutkittavat aineet.
    • He ovat saaneet päätökseen vaiheen I–III rintasyövän hoidon, jos se on aiheellista, ja hoidon päättymisen välillä on kulunut ≥6 kuukautta (esim. primaarisen rintakasvainleikkauksen päivämäärä tai viimeisen adjuvanttikemoterapian päivämäärä sen mukaan, kumpi tapahtui viimeksi). ja ensin dokumentoitu paikallinen tai kaukainen taudin uusiutuminen.
  • Osallistujat, jotka ovat saaneet yhden aikaisemman systeemisen hoidon paikallisesti edenneessä/metastaattisessa tilanteessa, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet systeemistä kemoterapiaa tai immunoterapiaa ensilinjan hoitoon. Jos immunoterapiaa annettiin - vähintään kaksi annosta ohjelmoidun kuoleman 1:n (PD-1)/ohjelmoidun kuoleman ligandi 1:n (PD-L1) estäjää on täytynyt antaa ensilinjan paikallisesti edenneessä ei-leikkaustilassa/metastaattisessa ympäristössä. Radiografisen etenemisen on oltava dokumentoitu. Radiografinen eteneminen määritellään olemassa olevien kasvainleesioiden yksiselitteiseksi etenemiseksi tai uusien kasvainleesioiden kehittymiseksi tutkijan arvioiden mukaan.
• Ovat toimittaneet arkistoidun tai tuoreen kudosnäytteen seulontajakson aikana (luubiopsiat, hienon neulan aspiraatiobiopsiat ja näytteet keuhkopussin tai peritoneaalinesteestä eivät ole hyväksyttäviä; osallistujat, joilla on vain yksi kohdeleesio, eivät ole oikeutettuja toimittamaan biopsiaa). Osallistujille tulee toimittaa viimeisin formaliinilla kiinnitetty parafiiniin upotettu kasvainnäyte (enintään 24 kuukautta ennen tutkimuksen alkua; värjäytymättömät leikkeet, 3-5 µm tai kudoslohko). Jos arkistoitua kasvainnäytettä ei ole saatavilla, osallistujalle on tehtävä uusi biopsia, jos se on lääketieteellisesti mahdollista, jotta hän olisi kelvollinen tutkimukseen.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio kohdeleesiona RECIST 1.1:n perusteella. Aiemman paikallishoidon (sädehoito, ablaatio, interventiotoimenpiteet) jälkeen käsiteltyjä vaurioita ei yleensä pidetä kohdevaurioina. Jos aiemman paikallishoidon aiheuttama leesio on ainoa kohdennettu leesio, näyttöön perustuva radiologia on toimitettava taudin etenemisen osoittamiseksi (yksittäistä luumetastaasta tai yksittäistä keskushermoston etäpesäkettä ei tule pitää mitattavissa olevana vauriona).
• Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
• Minimi elinajanodote on >3 kuukautta.

• Heillä on riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Hematologia:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 × 10^9/l. Huomautus: Osallistujat eivät saa käyttää granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää tai granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää saavuttaakseen nämä absoluuttiset neutrofiilien määrät viimeisen 7 päivän aikana.
    • Verihiutalemäärä ≥100 × 10^9/l.
    • Hemoglobiini ≥90 g/l tai 5,6 mmol/l. Huomautus: Kriteerin on täytyttävä ilman punasolusiirtoa tai ilman erytropoietiiniriippuvuutta kahden edellisen viikon aikana.

  • Maksan toiminta:

    • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN).
    • Gilbertin oireyhtymässä kokonaisbilirubiini <3 mg/dl ja suora bilirubiini ≤ ULN. Huomaa, että Gilbertin oireyhtymä on dokumentoitava asianmukaisesti aiemman sairauden historiana.
    • Osallistujat, joilla ei ole maksametastaaseja alaniiniaminotransferaasia ja aspartaattiaminotransferaasia ≤2 × ULN.
    • Osallistujat, joiden maksametastaasi alaniiniaminotransferaasi ja aspartaattiaminotransferaasi ≤5 × ULN.
    • Albumiini ≥3,0 g/dl.
  • Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​× ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min. Cockcroft-Gault-kaava.
  • Laadullinen virtsan proteiini ≤1+. Jos kvalitatiivinen virtsan proteiini on ≥2+, vaaditaan 24 tunnin kvantitatiivinen virtsan proteiinitesti. Jos 24 tunnin virtsan proteiinitulos on <1 g, osallistuja voidaan ilmoittautua mukaan.
  • Hyytymistoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde tai protrombiiniaika ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤1,5 ​​× ULN, ellei osallistuja saa antikoagulaatiohoitoa niin kauan kuin protrombiini tai aktivoitu osittainen tromboplastiini on antikoagulantin käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella.
• Ovatko hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), joiden seerumin humaani koriongonadotropiinin beetatesti on negatiivinen seulonnassa ja ennen jokaista IMP-annosta. Naisilla syntyneitä naisia, jotka ovat postmenopausaalisilla (määritelty 12 kuukauden iässä ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä) tai pysyvästi steriloituja (varmistettu lääketieteellisillä tiedoilla) ei katsota WOCBP:ksi, eikä heitä siksi vaadita raskaustestin tekemiseen.
• Ovatko WOCBP:t, jotka suostuvat käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä ja vaatimaan miespuolisia kumppaniaan käyttämään kondomia alkaen seulonnasta ja jatkuvasti 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
• Ovatko miehet, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia kumppanin kanssa, syntyneet naisena ja joilla ei ole vasektomiaa, suostuvatko käyttämään kondomia ja erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana, alkaen seulonnasta ja jatkuvasti 6 kuukautta viimeisen IMP-annoksen saamisen jälkeen .
• Ovatko WOCBP:t, jotka suostuvat olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) avusteiseen lisääntymiseen tutkimuksen aikana, alkaen seulonnasta ja jatkuvasti 6 kuukautta viimeisen IMP-annoksen saamisen jälkeen.
• Ovatko miehet, jotka ovat valmiita pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta alkaen seulonnasta ja jatkuvasti 6 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen saamisesta.

Poissulkemiskriteerit:

• olet raskaana tai imetät tai suunnittelet raskautta tai suunnittelet lasten syntymistä tutkimuksen aikana tai 60 päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa, jos tiedossa (sen mukaan kumpi on pidempi) viimeisen IMP-annoksen jälkeen.
• Heillä on lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa hänen hyvinvointinsa, jos hän osallistuu tutkimukseen, tai joka voi estää, rajoittaa tai hämmentää tutkimussuunnitelman mukaisia ​​arviointeja tai toimenpiteitä tai joka voi vaikuttaa protokollassa kuvattujen vaatimusten noudattaminen.
• Sinulla on historiaa alkoholin väärinkäytöstä, psykotrooppisten huumeiden väärinkäytöstä tai laittomien huumeiden väärinkäytöstä.

• olet saanut mitä tahansa seuraavista hoidoista tai lääkkeistä ennen tutkimuksen aloittamista:

  • Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa PD(L)-1/vaskulaarisen endoteelin kasvutekijän bispesifisellä vasta-aineella.
  • olet saanut systeemistä syöpähoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai olet saanut palliatiivista sädehoitoa 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai olet saanut mitä tahansa muuta kemoterapiaa, parantavaa/palliatiivista sädehoitoa tai biologista hoitoa (mukaan lukien kasvainrokotteet , sytokiinit tai kasvutekijät kasvaimen hallintaan) tai mitä tahansa kokeellista kasvainlääkkeitä 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • olet saanut muita systeemisiä immunostimulatorisia aineita tai immunosuppressiivisia hoitoja (kuten interferoni-alfa [IFN-α], interleukiini-2 [IL-2] tai metotreksaatti) 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai ovat viiden puoliintumisajan sisällä hoitolääkkeestä (sen mukaan kumpi on pidempi). Poikkeus: Lukuun ottamatta paikallisia, intranasaalisia, intraokulaarisia, nivelensisäisiä tai inhaloitavia kortikosteroideja, lyhytaikaista (≤7 päivää) kortikosteroidien käyttöä ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergian ehkäisyyn) tai muiden kuin autoimmuunisairauksien (esim. viivästynyt yliherkkyys) hoitoon. allergeenille altistumisen aiheuttamat reaktiot).
  • olet saanut systeemisiä kortikosteroideja (annoksena yli 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavan annoksen muita kortikosteroideja) 3 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • On rokotettu elävällä heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Sai laajakirjoisen IV-antibioottihoidon 3 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Minkä tahansa tutkimustuotteen käyttö viiden puoliintumisajan kuluessa ensimmäisestä annoksesta tai 4 viikon sisällä, sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen tämän tutkimuksen tutkimushoidon aloittamista tai jatkuvaa osallistumista toisen interventiotutkimuksen aktiiviseen hoitovaiheeseen.
• Sinulle on tehty suuri elinleikkaus (sydänneulabiopsiat ovat sallittuja > 7 päivää ennen tutkimuksen aloittamista), merkittävä trauma tai invasiiviset hammaslääketieteelliset toimenpiteet (kuten hammasimplantaatti) 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai suunnittelevasi elektiivistä leikkausta tutkimuksen aikana. opiskella. Verisuoniinfuusiolaitteiden sijoittaminen on sallittua.
• Olet saanut allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron tai elinsiirron.

• Sinulla on aivometastaasseja ja ne täytät seuraavat kriteerit:

  • Etäpesäkkeiden esiintyminen keskiaivoissa, ponnessa, pitkittäisytimessä, selkäytimessä, aivokalvoissa tai selkäytimen kalvoissa.
  • Etäpesäkkeet aivoissa tai pikkuaivoissa (kuten kuvantamistutkimuksissa näkyy aivoturvotuksena ja/tai etenevänä kasvaimen kasvuna).

  • Aivojen ja pikkuaivojen etäpesäkkeiden esiintyminen on sallittua, jos seuraavat ehdot täyttyvät:

    • Oireeton eikä hoitoa tarvita.
    • Stabiili yli 2 viikkoa sädehoidon päättymisen jälkeen, jos sädehoitoa on tehty ennen ilmoittautumista.
    • Viimeinen kortikosteroidi- tai epilepsialääkehoito oli yli 3 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Sinulla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (esim. sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisen hoidon muotona. Henkilöt, joilla on ollut autoimmuunisairaus, jonka ennakoitiin uusiutumista (kuten systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, vaskuliitti jne.), lukuun ottamatta niitä, joilla on kliinisesti stabiili autoimmuunisairaus tai tyypin 1 diabetes.
• Jos sinulla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden aikana ennen tutkimusta, hoitoa ei sallita. Paitsi ne: jotka ovat saaneet paikallista hoitoa ja ovat parantuneet (kuten ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen tai ei-invasiivinen virtsarakon syöpä, kohdunkaulan in situ karsinooma, rintasyöpä in situ ja papillaarinen syöpä kilpirauhassyöpä, mukaan lukien eturauhassyöpä, johon liittyy CR viimeisten 3 vuoden aikana)

• sinulla on jokin seuraavista sydänsairauksista 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoitoa:

  • Akuutti sepelvaltimon oireyhtymä, sepelvaltimon ohitusleikkaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aortan dissektio, aivohalvaus tai muut asteen 3 tai sitä korkeammat kardiovaskulaariset ja aivoverisuonitapahtumat.
  • New York Heart Associationin toimintaluokitus ≥II sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion ejektiofraktio <50 %.
  • Ne, joilla on kliinistä hoitoa vaativat kammiorytmihäiriöt, toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä. Osallistujat, joilla on hoidettu sydämen rytmihäiriö/eteisvärinä, ovat sallittuja.
  • Keskimääräinen QT-aika Friderician menetelmällä korjattuna (QTcF) >480 ms.
  • Sydämentahdistimen käyttö.
  • Sydämen troponiini I tai N > 2 x ULN.

• Sinulla on jokin seuraavista verenpaineesta tai diabeettisista tiloista ennen tutkimushoidon aloittamista:

  • Huonosti hallinnassa oleva diabetes (paastoverensokeri ≥13,3 mmol/l).
  • Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine ≥160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg) verenpainelääkityksen aikana.
  • Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.
• Sinulla on vakavia parantumattomia haavoja, haavaumia tai luunmurtumia. Tämä sisältää aiemmat vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen absessi, joiden osalta on kuluttava 6 kuukauden tauko ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista. Lisäksi osallistujan on täytynyt olla korjattu (tai spontaanisti parantunut) rei'itys/fisteli ja/tai taustalla oleva fisteli/perforaatio.

• Osallistujat, joilla on todisteita merkittävistä hyytymishäiriöistä tai muista merkittävistä verenvuodon riskeistä, kuten:

  • Aiempi kallonsisäinen verenvuoto tai intraspinaalinen verenvuoto.
  • Kasvainvauriot tunkeutuvat suuriin verisuoniin ja niillä on merkittävä verenvuotoriski.
  • Sinulla oli tromboosi tai embolia 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Oli kliinisesti merkittävä hemoptysis tai tuumoriverenvuoto mistä tahansa syystä kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Hän oli saanut antikoagulanttihoitoa terapeuttisiin tarkoituksiin (paitsi pienimolekyylipainoinen hepariini ennaltaehkäisyyn) 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Saatu verihiutalelääkkeitä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aspiriini (>100 mg/vrk), klopidogreeli (>75 mg/vrk), dipyridamoli, tiklopidiini, silostatsoli, kaikki kasviperäiset tai kansanlääkkeet, joiden tiedetään liittyvän lisääntyneeseen verenvuotoriskiin, 10 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Sinulla on hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Osallistujat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.
• Sinulla on hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu, joka vaatii analgeettista hoitoa, jota ei hallita vakaalla analgeettisella hoito-ohjelmalla. Oireettoman metastaattisen leesion tapauksessa, jos sen kasvu voi aiheuttaa toimintahäiriöitä tai vaikeasti hoidettavissa olevaa kipua (esim. nykyinen epiduraalinen etäpesäke, joka ei liity selkäytimen puristumiseen), paikallista hoitoa tulee harkita ennen seulontaa, jos se on mahdollista.
• Sinulla on tunnettu tai epäilty yliherkkyys tutkimushoidoille, mukaan lukien niiden mille tahansa vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.

• Sinulla on ihmisen immuunikatovirusinfektio tai tiedossa hankittu immuunikato-oireyhtymä seuraavin poikkeuksin:

  • Osallistujien, joiden erilaistumisklusterin 4 (CD4)+ T-solujen (CD4+) määrä on ≥350 solua/µl paikallista laboratoriota kohti, pitäisi yleensä olla kelvollisia tutkimukseen.
  • Osallistujat, joilla ei ole ollut opportunistista infektiota viimeisten 12 kuukauden aikana.
• Sinulla on tiedossa tai positiivinen serologia hepatiitti B:stä, joka vaatii aktiivista viruslääkitystä (ellei immuuni rokotuksen tai parantuneen luonnollisen infektion vuoksi tai ellei passiivinen immunisaatio immunoglobuliinihoidosta johtuen). Henkilöillä, joilla on positiivinen serologia, hepatiitti B -viruksen viruskuorman on oltava alle määritysrajan.
• sinulla on aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio; Henkilöt, jotka ovat saaneet päätökseen parantavan antiviraalisen hoidon hepatiitti C -viruksen viruskuormalla alle määritysrajan, ovat sallittuja.
• Heihin sovelletaan poissulkemisaikoja toisesta tutkimustutkimuksesta.
• Ovatko he haavoittuvia henkilöitä, eli henkilöitä, joiden halukkuuteen osallistua kliiniseen tutkimukseen voivat kohtuuttomasti vaikuttaa odotukset, olivatpa ne perusteltuja tai ei, osallistumiseen liittyvät edut tai hierarkian johtavien jäsenten kostovastaus kieltäytyessä osallistua.
• Osallistujat, joilla on aiemman kasvaimia estävän hoidon haittavaikutuksia, jotka eivät ole palanneet asteeseen 1 (arvioitu CTCAE v5.0 -kriteerien mukaan) tai alemmaksi (ellei tutkija päätä, että tietyt haittavaikutukset eivät aiheuta turvallisuusriskiä osallistujille, kuten hiustenlähtö, asteen 2 perifeerinen neuropatia tai stabiili kilpirauhasen vajaatoiminta hormonikorvaushoidon aikana) eivät kelpaa tutkimukseen.
• Sinulla on ylivoimainen onttolaskimo-oireyhtymä tai selkäytimen kompression oireita.
• Potilaat, joilla on aktiivinen tai aiempi keuhkotulehdus, joka vaatii steroidihoitoa, tai joilla on aktiivinen tai aiemmin ollut interstitiaalinen keuhkosairaus. Potilaat, joilla on ollut keuhkofibroosi tai joilla on tällä hetkellä diagnosoitu vakava keuhkosairaus, kuten interstitiaalinen keuhkokuume, pneumokonioosi, kemiallinen keuhkotulehdus tai mikä tahansa muu sairaus, joka johtaa merkittävään keuhkojen toiminnan heikkenemiseen. Poikkeus: Aiemman sädehoidon, kemoterapian tai muiden tekijöiden, kuten tupakoinnin, aiheuttamat oireettomat interstitiaalit muutokset ovat hyväksyttäviä.
• Sinulla on aktiivinen tuberkuloosi tai sinulla on aiemmin ollut tuberkuloosi, jota ei ole hoidettu onnistuneesti.
• Sinulla on taustalla olevia sairauksia, jotka voivat lisätä yhdistelmähoidon riskiä tai vaikeuttaa toksisuuksien ja haittavaikutusten tulkintaa tutkijan arvioiden mukaan, tai muita skenaarioita, joissa tutkijan mielestä osallistuja ei ole kelvollinen tutkimukseen.
• Ne, joiden odotetaan tarvitsevan tutkimuksen ulkopuolista kasvainlääkehoitoa tutkimuksen aikana.