Veiligheid en voorlopige effectiviteit van BNT327, een onderzoekstherapie voor borstkanker, indien gegeven in combinatie met chemotherapie

Inclusiecriteria:

• Geïnformeerde toestemming hebben gegeven door het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen en te dateren voordat eventuele studiespecifieke procedures worden gestart.
• Man of vrouw, ≥18 jaar oud op het moment van het geven van geïnformeerde toestemming.
• Zijn bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, het behandelschema, de geplande onderzoeksbeoordelingen (inclusief door de deelnemers ingevulde dagboeken) en andere vereisten van het onderzoek. Dit houdt onder meer in dat zij studiegerelateerde instructies kunnen begrijpen en opvolgen.

• Hebben bevestigd dat er sprake is van lokaal recidiverende inoperabele of mTNBC, zoals gedefinieerd in de meest recente richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP). Let op: deelnemers bij wie aanvankelijk de diagnose hormoonreceptorpositieve en/of HER2-positieve borstkanker is gesteld, moeten een histologische bevestiging van TNBC hebben in een tumorbiopsie verkregen uit een lokaal recidief of metastasen op afstand.

  • Systemische behandelingsnaïeve, lokaal gevorderde/gemetastaseerde deelnemers komen in aanmerking als:

    • Zij hebben geen eerdere systemische therapie ontvangen in de lokaal gevorderde, niet-reseceerbare/metastatische setting, waaronder chemotherapie, immunotherapie of onderzoeksmiddelen.
    • Ze hebben de behandeling voor stadium I-III borstkanker voltooid, indien geïndiceerd, en er zijn ≥6 maanden verstreken tussen de voltooiing van de behandeling met curatieve intentie (bijvoorbeeld de datum van de primaire borsttumoroperatie of de datum van de laatste toediening van adjuvante chemotherapie, afhankelijk van wat het laatst heeft plaatsgevonden) en voor het eerst gedocumenteerde herhaling van de ziekte lokaal of op afstand.
  • Deelnemers die één eerdere systemische therapie hebben gekregen in de lokaal gevorderde/gemetastaseerde setting komen in aanmerking als ze systemische chemotherapie of immunotherapie hebben gekregen in de eerstelijnssetting. Als er immunotherapie werd gegeven, moeten minimaal twee doses van een geprogrammeerde dood 1 (PD-1)/geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-L1)-remmer zijn toegediend in de eerstelijns lokaal gevorderde, niet-reseceerbare/metastatische setting. Radiografische progressie moet gedocumenteerd zijn. Radiografische progressie wordt gedefinieerd als ondubbelzinnige progressie van bestaande tumorlaesies of de ontwikkeling van nieuwe tumorlaesies, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Tijdens de screeningsperiode een weefselmonster, archiefmateriaal of vers, hebben verstrekt (botbiopten, biopsieën met fijne naaldaspiratie en monsters van pleuraal of peritoneaal vocht zijn niet acceptabel; deelnemers met slechts één doellaesie komen niet in aanmerking voor een biopsie). Het meest recente, in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde tumormonster van de deelnemer moet worden verstrekt (tot maximaal 24 maanden vóór aanvang van het onderzoek; ongekleurde coupes, 3-5 µm of weefselblok). Als er geen archieftumormonster beschikbaar is, moet de deelnemer, indien medisch haalbaar, een nieuwe biopsie ondergaan om in aanmerking te komen voor het onderzoek.
• Zorg dat er ten minste één meetbare laesie is als de beoogde laesie op basis van RECIST 1.1. Laesies die zijn behandeld na voorafgaande lokale behandeling (radiotherapie, ablatie, interventionele procedures) worden over het algemeen niet als doellaesies beschouwd. Als de laesie met voorafgaande lokale behandeling de enige gerichte laesie is, moet op bewijsmateriaal gebaseerde radiologie worden geleverd om de ziekteprogressie aan te tonen (de enkele botmetastase of de enkele metastase van het centrale zenuwstelsel mag niet als een meetbare laesie worden beschouwd).
• Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group 0 of 1.
• Een minimale levensverwachting van >3 maanden hebben.

• Een adequate orgaanfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hematologie:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 10^9/l. Opmerking: Deelnemers mogen de afgelopen 7 dagen geen granulocytkoloniestimulerende factor of granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor gebruiken om dit absolute aantal neutrofielen te bereiken.
    • Aantal bloedplaatjes ≥100 × 10^9/l.
    • Hemoglobine ≥90 g/l of 5,6 mmol/l. Let op: Er moet aan het criterium worden voldaan zonder transfusie van rode bloedcellen of zonder afhankelijkheid van erytropoëtine binnen de voorgaande 2 weken.

  • Lever functie:

    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN).
    • Bij het syndroom van Gilbert totaal bilirubine <3 mg/dl en direct bilirubine ≤ULN. Let op: het Gilbert-syndroom moet op passende wijze worden gedocumenteerd als medische voorgeschiedenis.
    • Deelnemers zonder levermetastase alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≤2 x ULN.
    • Deelnemers met levermetastase alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≤5 x ULN.
    • Albumine ≥3,0 g/dl.
  • Nierfunctie: serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring ≥50 ml/min. Cockcroft-Gault-formule.
  • Kwalitatief urine-eiwit ≤1+. Als kwalitatief urine-eiwit ≥2+ is, is een kwantitatieve urine-eiwittest van 24 uur vereist. Als het 24-uurs urine-eiwitresultaat <1 g is, kan de deelnemer worden ingeschreven.
  • Stollingsfunctie: Internationaal genormaliseerde ratio of protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 ​​x ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang protrombine of geactiveerde partiële tromboplastine binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulans ligt.
• Zijn vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) en die een negatieve serum-bèta-humaan choriongonadotrofine-test hebben bij screening en vóór elke IMP-dosis. Vrouwen die als vrouw geboren zijn en postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder een alternatieve medische oorzaak) of permanent gesteriliseerd zijn (geverifieerd door medische dossiers) worden niet als WOCBP beschouwd en hoeven daarom geen zwangerschapstests te ondergaan.
• Zijn WOCBP die ermee instemmen een zeer effectieve vorm van anticonceptie toe te passen en van hun mannelijke partners te eisen dat ze condooms gebruiken, beginnend bij de screening en doorlopend tot 6 maanden na ontvangst van de laatste onderzoeksbehandeling.
• Zijn mannen die seksueel actief zijn met een als vrouw geboren partner en geen vasectomie hebben ondergaan, die ermee instemmen condooms te gebruiken en een zeer effectieve vorm van anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek, beginnend bij de screening en doorlopend tot 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis IMP .
• Zijn WOCBP die ermee instemmen geen eieren (eicellen, eicellen) te doneren ten behoeve van geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek, beginnend bij de screening en doorlopend tot 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis IMP.
• Zijn mannen die bereid zijn af te zien van spermadonatie, vanaf de screening en doorlopend tot 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis IMP.

Uitsluitingscriteria:

• Bent u zwanger of geeft u borstvoeding, plant u een zwangerschap of bent u van plan kinderen te krijgen tijdens het onderzoek of binnen 60 dagen of vijf halfwaardetijden indien bekend (welke van de twee langer is) na de laatste dosis IMP?
• Een medische, psychologische of sociale aandoening hebben die, naar de mening van de onderzoeker, hun welzijn in gevaar zou kunnen brengen als zij aan het onderzoek zouden deelnemen, of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen of procedures zouden kunnen verhinderen, beperken of verwarren, of die van invloed zouden kunnen zijn naleving van de in het protocol beschreven vereisten.
• Een geschiedenis hebben van alcoholmisbruik, psychotrope drugsmisbruik of illegale drugsverslaving.

• U heeft voorafgaand aan de start van het onderzoek een van de volgende therapieën of medicijnen ontvangen:

  • Deelnemers die eerder zijn behandeld met een bispecifiek antilichaam PD(L)-1/vasculaire endotheliale groeifactor.
  • Als u binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling een systemisch antikankerregime heeft gekregen of binnen 7 dagen vóór de start van de onderzoeksbehandeling palliatieve radiotherapie heeft gekregen, of een andere chemotherapie, curatieve/palliatieve radiotherapie of biologische therapie (inclusief tumorvaccins) heeft gekregen cytokines of groeifactoren voor tumorcontrole) of experimentele antitumormedicijnen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
  • Andere systemische immuunstimulerende middelen of immunosuppressieve therapieën hebben gekregen (zoals interferon-alfa [IFN-α], interleukine-2 [IL-2] of methotrexaat) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling of binnen vijf halfwaardetijden zijn van het behandelingsgeneesmiddel (welke langer is). Uitzondering: Exclusief lokale, intranasale, intraoculaire, intra-articulaire of inhalatiecorticosteroïden, kortdurend gebruik (≤7 dagen) van corticosteroïden voor profylaxe (bijv. preventie van allergie voor contrastmiddelen) of behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheid reacties veroorzaakt door blootstelling aan allergenen).
  • Systemische corticosteroïden hebben gekregen (in een dosering van meer dan 10 mg prednison/dag of een equivalente dosis andere corticosteroïden) binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
  • Zijn gevaccineerd met levend verzwakt vaccin(s) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
  • Kreeg breedspectrum IV-antibioticatherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
  • Gebruik van een onderzoeksproduct binnen vijf halfwaardetijden na de eerste dosis of binnen 4 weken, afhankelijk van welke periode langer is, vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling in dit onderzoek of voortdurende deelname aan de actieve behandelingsfase van een ander interventioneel klinisch onderzoek.
• Een grote orgaanoperatie heeft ondergaan (kernnaaldbiopten zijn toegestaan ​​> 7 dagen vóór aanvang van de studie), aanzienlijk trauma of invasieve tandheelkundige ingrepen (zoals tandheelkundige implantaten) binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of van plan bent een electieve operatie te ondergaan tijdens de studiebehandeling. studie. Het plaatsen van vasculaire infuusapparaten is toegestaan.
• Allogene hematopoietische stamceltransplantatie of orgaantransplantatie heeft ondergaan.

• Heeft hersenmetastasen en voldoet aan de volgende criteria:

  • Aanwezigheid van metastasen in de middenhersenen, pons, medulla oblongata, ruggenmerg, hersenvliezen of wervelmembranen.
  • Metastasen in de grote hersenen of het cerebellum (zoals op beeldvormende scans te zien is als hersenoedeem en/of progressieve tumorgroei).

  • Aanwezigheid van hersen- en cerebellaire metastasen is toegestaan ​​als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Asymptomatisch en er is geen behandeling nodig.
    • Stabiel gedurende meer dan 2 weken na voltooiing van de radiotherapie, indien radiotherapie ontvangen vóór inschrijving.
    • De laatste behandeling met corticosteroïden of anti-epileptica vond meer dan 3 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling plaats.
• Als u een actieve auto-immuunziekte heeft waarvoor de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig is geweest (bijvoorbeeld met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd. Degenen met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten met verwachte terugval (zoals systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, vasculitis, enz.), behalve degenen met een klinisch stabiele auto-immuunziekte van de schildklier of type 1-diabetes.
• Als u binnen de 5 jaar voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling andere kwaadaardige tumoren heeft gehad, is dit niet toegestaan. Behalve voor degenen: die een plaatselijke behandeling hebben ondergaan en genezen zijn (zoals basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige of niet-invasieve blaaskanker, carcinoma in situ van de baarmoederhals, ductaal carcinoma in situ van de borst en papillair carcinoom schildkliercarcinoom; inclusief prostaatkanker met CR in de afgelopen 3 jaar)

• Als u binnen 6 maanden voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling een van de volgende hartaandoeningen heeft:

  • Acuut coronair syndroom, bypass-transplantatie van de kransslagader, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte of andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen van graad 3 en hoger.
  • Functionele classificatie van de New York Heart Association ≥II hartfalen of linkerventrikelejectiefractie <50%.
  • Degenen met ventriculaire aritmieën die klinische interventie vereisen, tweede- tot derdegraads atrioventriculair blok of een aangeboren lang QT-syndroom. Deelnemers met behandelde hartritmestoornissen/boezemfibrilleren zijn toegestaan.
  • Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd volgens de methode van Fridericia (QTcF) >480 ms.
  • Gebruik van een pacemaker.
  • Cardiale troponine I of N >2 x ULN.

• Een van de volgende hypertensie- of diabetesaandoeningen heeft vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling:

  • Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose ≥13,3 mmol/l).
  • Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg) terwijl u antihypertensiva gebruikt.
  • Een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
• Als u ernstige niet-genezende wonden, zweren of botbreuken heeft. Dit omvat een voorgeschiedenis van abdominale fistels, gastro-intestinale perforaties of intra-abdominaal abcessen waarvoor een interval van 6 maanden moet verstrijken voordat deelname aan dit onderzoek plaatsvindt. Daarnaast moet de deelnemer een correctie (of spontane genezing) hebben ondergaan van de perforatie/fistel en/of het onderliggende proces dat de fistel/perforatie veroorzaakt.

• Deelnemers met tekenen van ernstige stollingsstoornissen of andere significante risico's op bloedingen, zoals:

  • Geschiedenis van intracraniale bloeding of intraspinale bloeding.
  • Tumorlaesies dringen grote bloedvaten binnen en lopen een aanzienlijk risico op bloedingen.
  • Als u binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling trombose of embolie heeft gehad.
  • Klinisch significante bloedspuwing of tumorbloeding, ongeacht de oorzaak, binnen 1 maand voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
  • Heeft antistollingstherapie gehad voor therapeutische doeleinden (behalve heparine met laag molecuulgewicht voor profylaxe) binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
  • Bloedplaatjesaggregatieremmers heeft gekregen, waaronder, maar niet beperkt tot, aspirine (>100 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag), dipyridamol, ticlopidine, cilostazol, kruiden- of volksgeneesmiddelen waarvan bekend is dat ze in verband worden gebracht met een verhoogd risico op bloedingen, binnen 10 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
• Als u ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites heeft waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker). Deelnemers met verblijfskatheters (bijvoorbeeld PleurX) zijn toegestaan.
• Als u ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn heeft waarvoor een analgetische behandeling nodig is en die niet onder controle kan worden gehouden met een stabiel analgetisch regime. Als bij asymptomatische metastatische laesies de groei ervan dysfunctie of hardnekkige pijn kan veroorzaken (bijvoorbeeld huidige epidurale metastasen die geen verband houden met compressie van het ruggenmerg), dient, indien van toepassing, een lokale behandeling te worden overwogen vóór screening.
• Als u een bekende of vermoedelijke overgevoeligheid heeft voor de onderzoeksbehandelingen, inclusief de actieve ingrediënten of hulpstoffen daarvan.

• Als u een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus heeft of een bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom heeft, met de volgende uitzonderingen:

  • Deelnemers met een cluster van differentiatie 4 (CD4)+ T-cel (CD4+) aantallen ≥350 cellen/μL per lokaal laboratorium zouden over het algemeen in aanmerking moeten komen voor het onderzoek.
  • Deelnemers die de afgelopen 12 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad.
• Een bekende voorgeschiedenis/positieve serologie voor hepatitis B heeft waarvoor actieve antivirale therapie nodig is (tenzij immuun als gevolg van vaccinatie of opgeloste natuurlijke infectie of tenzij passieve immunisatie als gevolg van immunoglobulinetherapie). Bij personen met positieve serologie moet de virale lading van het hepatitis B-virus lager zijn dan de kwantificeringslimiet.
• Een actieve hepatitis C-virusinfectie heeft; personen die een curatieve antivirale behandeling hebben voltooid met een virale lading van het hepatitis C-virus die onder de kwantificeringslimiet ligt, zijn toegestaan.
• Zijn onderworpen aan uitsluitingsperioden voor een ander onderzoek.
• Zijn kwetsbare individuen, d.w.z. zijn het individuen wier bereidheid om als vrijwilliger mee te doen aan een klinische studie overmatig kan worden beïnvloed door de verwachting, al dan niet gerechtvaardigd, van voordelen die verband houden met deelname, of van een vergeldingsreactie van senior leden van een hiërarchie in geval van weigering om deel te nemen.
• Deelnemers met bijwerkingen van eerdere antitumortherapie die niet zijn teruggekeerd naar graad 1 (beoordeeld volgens de CTCAE v5.0-criteria) of lager (tenzij de onderzoeker bepaalt dat bepaalde bijwerkingen geen veiligheidsrisico voor de deelnemers opleveren, zoals haaruitval, perifere neuropathie van graad 2 of stabiele hypothyreoïdie onder hormoonsubstitutietherapie) komen niet in aanmerking voor het onderzoek.
• U heeft een superieur vena cava-syndroom of symptomen van compressie van het ruggenmerg.
• Degenen met actieve of een voorgeschiedenis van pneumonitis die behandeling met steroïden vereisen, of die een actieve of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte hebben. Degenen met een voorgeschiedenis van longfibrose, of bij wie momenteel de diagnose ernstige longziekten is gesteld, zoals interstitiële pneumonie, pneumoconiose, chemische pneumonitis of een andere aandoening die resulteert in een aanzienlijke verslechtering van de longfunctie. Uitzondering: Asymptomatische interstitiële veranderingen veroorzaakt door eerdere bestralingstherapie, chemotherapie of andere factoren zoals roken zijn acceptabel.
• U heeft actieve tuberculose of een voorgeschiedenis van tuberculose die niet met succes is behandeld.
• Een onderliggende aandoening(en) heeft die het risico op de combinatiebehandeling kan vergroten of de interpretatie van toxiciteiten en bijwerkingen kan compliceren, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of andere scenario's waarvan de onderzoekers menen dat de deelnemer niet in aanmerking komt voor het onderzoek.
• Degenen van wie wordt verwacht dat ze tijdens het onderzoek antitumormedicatie nodig hebben die niet in het kader van de studie valt.