Безопасность и предварительная эффективность BNT327, исследуемого препарата для лечения рака молочной железы, в сочетании с химиотерапией

Критерии включения:

• Дали информированное согласие, подписав форму информированного согласия и датировав ее до начала каких-либо процедур, связанных с исследованием.
• Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет на момент предоставления информированного согласия.
• Желают и могут соблюдать запланированные посещения, график лечения, запланированные оценки исследования (включая заполненные дневники участников) и другие требования исследования. Это включает в себя способность понимать и следовать инструкциям, связанным с исследованием.

• Подтверждено локально рецидивирующее неоперабельное заболевание или mTNBC, как это определено последними рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Коллегии американских патологов (CAP). Обратите внимание, что участники, у которых первоначально был диагностирован гормон-рецептор-положительный и/или HER2-положительный рак молочной железы, должны иметь гистологическое подтверждение TNBC в биопсии опухоли, полученной из места местного рецидива или отдаленного метастаза.

  • Местно-распространенные/метастатические участники, ранее не проходившие системное лечение, имеют право на участие, если:

    • Они не получали ранее системной терапии при местно-распространенных неоперабельных/метастатических заболеваниях, включая химиотерапию, иммунотерапию или исследуемые агенты.
    • Они завершили лечение рака молочной железы I-III стадии, если указано, и между завершением лечения с целью лечения прошло ≥6 месяцев (например, дата первичной операции по удалению опухоли молочной железы или дата последнего назначения адъювантной химиотерапии, в зависимости от того, что произошло последним) и впервые задокументирован местный или отдаленный рецидив заболевания.
  • Участники, которые ранее получали один раз системную терапию в условиях местно-распространенного/метастатического заболевания, имеют право на участие, если они получали системную химиотерапию или иммунотерапию в режиме первой линии. Если проводилась иммунотерапия, необходимо было ввести как минимум две дозы ингибитора программируемой смерти 1 (PD-1)/лиганда программируемой смерти 1 (PD-L1) в качестве терапии первой линии при местнораспространенном неоперабельном/метастатическом заболевании. Рентгенологическое прогрессирование должно быть документально подтверждено. Рентгенологическое прогрессирование определяется как однозначное прогрессирование существующих опухолевых поражений или развитие новых опухолевых поражений по оценке исследователя.
• Предоставить образец ткани, архивный или свежий, в течение периода скрининга (биопсия кости, тонкоигольная аспирационная биопсия и образцы плевральной или перитонеальной жидкости не принимаются; участники только с одним целевым поражением не имеют права проводить биопсию). Участникам должен быть предоставлен самый последний образец опухоли, зафиксированной формалином и залитой в парафин (максимум за 24 месяца до начала исследования; неокрашенные срезы, 3-5 мкм или блок ткани). Если архивный образец опухоли недоступен, участник должен пройти свежую биопсию, если это возможно с медицинской точки зрения, чтобы иметь право на участие в исследовании.
• Иметь хотя бы одно измеримое поражение в качестве целевого поражения на основании RECIST 1.1. Поражения, обработанные после предварительного местного лечения (лучевая терапия, абляция, интервенционные процедуры), обычно не считаются целевыми поражениями. Если поражение после предшествующего местного лечения является единственным целевым поражением, необходимо предоставить научно обоснованную радиологию, чтобы продемонстрировать прогрессирование заболевания (одиночный метастаз в кости или одиночный метастаз в центральную нервную систему не следует рассматривать как измеримое поражение).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1.
• Минимальная ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.

• Иметь адекватную функцию органов, как определено ниже:

  • Гематология:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 10^9/л. Примечание. Участники не могут использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор для достижения этих абсолютных уровней количества нейтрофилов за последние 7 дней.
    • Количество тромбоцитов ≥100 × 10^9/л.
    • Гемоглобин ≥90 г/л или 5,6 ммоль/л. Примечание. Критерий должен быть соблюден без переливания эритроцитарной массы или зависимости от эритропоэтина в течение предшествующих 2 недель.

  • Функция печени:

    • Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН).
    • При синдроме Жильбера общий билирубин <3 мг/дл и прямой билирубин <ВГН. Обратите внимание: синдром Жильбера должен быть соответствующим образом документирован как история болезни.
    • Участники без метастазов в печени аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤2 × ВГН.
    • Участники с метастазами в печень аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы ≤5 × ВГН.
    • Альбумин ≥3,0 г/дл.
  • Функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или клиренс креатинина ≥50 мл/мин. Формула Кокрофта-Голта.
  • Качественный белок мочи ≤1+. Если качественный белок мочи ≥2+, требуется 24-часовой количественный анализ белка в моче. Если результат 24-часовой концентрации белка в моче составляет <1 г, участник может быть зачислен.
  • Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение или протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5 ​​× ВГН, за исключением случаев, когда участник получает антикоагулянтную терапию, пока протромбин или активированный частичный тромбопластин находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянта.
• Являются ли женщины детородного возраста (WOCBP) с отрицательным результатом теста на бета-хорионический гонадотропин человека в сыворотке крови при скрининге и перед каждой дозой ИЛП. Женщины, рожденные женщинами в постменопаузе (определяемой как 12-месячный период без менструаций без альтернативной медицинской причины) или постоянно стерилизованные (подтвержденные медицинскими записями), не будут считаться WOCBP и, следовательно, не будут обязаны проходить тестирование на беременность.
• Являются ли WOCBP теми, кто согласен применять высокоэффективную форму контрацепции и требовать от своих партнеров-мужчин использования презервативов, начиная с скрининга и непрерывно в течение 6 месяцев после получения последнего исследуемого препарата.
• Согласны ли мужчины, ведущие половую жизнь с партнером, родившимися женщиной и не перенесшие вазэктомию, использовать презервативы и практиковать высокоэффективную форму контрацепции во время исследования, начиная с скрининга и непрерывно в течение 6 месяцев после получения последней дозы ИЛП? .
• Являются ли WOCBP, которые соглашаются не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции во время исследования, начиная с скрининга и непрерывно в течение 6 месяцев после получения последней дозы ИЛП.
• Есть ли мужчины, готовые воздержаться от донорства спермы, начиная с скрининга и непрерывно в течение 6 месяцев после получения последней дозы ИЛП.

Критерий исключения:

• Беремены, кормите грудью или планируете беременность или планируете стать отцом во время исследования или в течение 60 дней или пяти периодов полураспада, если известно (в зависимости от того, что дольше) после последней дозы ИЛП.
• Имеют медицинское, психологическое или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу их благополучие, если они примут участие в исследовании, или которое может помешать, ограничить или исказить предусмотренные протоколом оценки или процедуры, или которое может повлиять соблюдение описанных в протоколе требований.
• Имейте историю злоупотребления алкоголем, злоупотребления психотропными препаратами или незаконной наркомании.

• До начала исследования получали любое из следующих методов лечения или препаратов:

  • Участники, которые ранее получали лечение биспецифическим антителом к ​​PD(L)-1/васкулярному эндотелиальному фактору роста.
  • Получали системный противораковый режим в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или получали паллиативную лучевую терапию в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, или получали любую другую химиотерапию, лечебную/паллиативную лучевую терапию, биологическую терапию (включая противоопухолевые вакцины). , цитокины или факторы роста для контроля опухоли) или любые экспериментальные противоопухолевые препараты в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
  • Получали другие системные иммуностимулирующие средства или иммуносупрессивную терапию (например, интерферон-альфа [IFN-α], интерлейкин-2 [IL-2] или метотрексат) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или находятся в пределах пяти периодов полураспада. лечебного препарата (в зависимости от того, что дольше). Исключение: за исключением местных, интраназальных, внутриглазных, внутрисуставных или ингаляционных кортикостероидов, кратковременного применения (<7 дней) кортикостероидов для профилактики (например, предотвращения аллергии на контрастные вещества) или лечения неаутоиммунных состояний (например, гиперчувствительности замедленного типа). реакции, вызванные воздействием аллергенов).
  • Получали системные кортикостероиды (в дозе преднизона более 10 мг/день или эквивалентной дозы других кортикостероидов) в течение 3 недель до начала исследуемого лечения.
  • Были вакцинированы живой аттенуированной вакциной(ами) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
  • Получали внутривенную терапию антибиотиками широкого спектра действия в течение 3 недель до начала исследуемого лечения.
  • Использование любого исследуемого продукта в течение пяти периодов полураспада после первой дозы или в течение 4 недель, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения в этом исследовании или продолжающегося участия в активной фазе лечения в другом интервенционном клиническом исследовании.
• Перенесли обширную операцию на органе (разрешена пункционная биопсия >7 дней до начала исследования), значительную травму или инвазивные стоматологические процедуры (например, дентальную имплантацию) в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или планируете пройти плановую операцию во время исследования. изучать. Допускается установка сосудистых инфузионных устройств.
• Получили аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацию органов.

• Имеют метастазы в головной мозг и соответствуют следующим критериям:

  • Наличие метастазов в средний мозг, мост, продолговатый мозг, спинной мозг, мозговые оболочки или спинномозговые оболочки.
  • Метастазы в головной мозг или мозжечок (на снимках отображается как отек мозга и/или прогрессирующий рост опухоли).

  • Наличие метастазов в мозг и мозжечок допускается при соблюдении следующих условий:

    • Бессимптомно и лечения не требует.
    • Стабилен более 2 недель после завершения лучевой терапии, если лучевая терапия проводилась до включения в программу.
    • Последний прием кортикостероидов или противоэпилептических препаратов состоялся более чем за 3 недели до начала исследуемого лечения.
• У вас активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения. Те, у кого в анамнезе были аутоиммунные заболевания с ожидаемым рецидивом (такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулит и т. д.), за исключением пациентов с клинически стабильным аутоиммунным заболеванием щитовидной железы или диабетом 1 типа.
• Перенесшие другие злокачественные опухоли в течение 5 лет до начала исследования лечение не допускается. За исключением тех, кто проходил местное лечение и был вылечен (например, базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностный или неинвазивный рак мочевого пузыря, карцинома шейки матки in situ, карцинома протоков молочной железы in situ и папиллярный рак). рак щитовидной железы, в том числе рак предстательной железы с ПР в течение последних 3 лет);

• Имейте любое из следующих заболеваний сердца в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения:

  • Острый коронарный синдром, аортокоронарное шунтирование, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события 3-й степени и выше.
  • Функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации: сердечная недостаточность ≥II или фракция выброса левого желудочка <50%.
  • Пациенты с желудочковыми аритмиями, требующими клинического вмешательства, атриовентрикулярной блокадой второй-третьей степени или врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Допускаются участники с пролеченной сердечной аритмией/мерцательной аритмией.
  • Средний интервал QT, скорректированный по методу Фридериции (QTcF), >480 мс.
  • Использование кардиостимулятора.
  • Сердечный тропонин I или N >2 x ВГН.

• До начала исследуемого лечения у вас было любое из следующих состояний гипертонии или диабета:

  • Плохо контролируемый диабет (глюкоза в крови натощак ≥13,3 ммоль/л).
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.) на фоне приема антигипертензивных препаратов.
  • Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
• Имеются серьезные незаживающие раны, язвы или переломы костей. Сюда входит наличие в анамнезе брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса, для которых перед включением в это исследование должен пройти 6-месячный интервал. Кроме того, участник должен был пройти коррекцию (или самопроизвольное заживление) перфорации/фистулы и/или основного процесса, вызвавшего фистулу/перфорацию.

• Участники с признаками серьезных нарушений свертываемости крови или других значительных рисков кровотечения, таких как:

  • Внутричерепное кровоизлияние или внутриспинальное кровоизлияние в анамнезе.
  • Опухолевые поражения поражают крупные кровеносные сосуды и подвергаются значительному риску кровотечения.
  • Имели тромбоз или эмболию в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
  • Имели клинически значимое кровохарканье или опухолевое кровотечение любой причины в течение 1 месяца до начала исследуемого лечения.
  • Проходил антикоагулянтную терапию с терапевтическими целями (за исключением низкомолекулярного гепарина для профилактики) в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
  • Принимавшие антитромбоцитарные препараты, включая, помимо прочего, аспирин (>100 мг/день), клопидогрель (>75 мг/день), дипиридамол, тиклопидин, цилостазол, любые растительные или народные лекарства, о которых известно, что они связаны с повышенным риском кровотечения, в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.
• Имеете неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторных процедур дренирования (один раз в месяц или чаще). Допускаются участники с постоянными катетерами (например, PleurX).
• Имеете неконтролируемую боль, связанную с опухолью, требующую обезболивающего лечения, не купируемую стабильным режимом обезболивания. При бессимптомном метастатическом поражении, если его рост может вызвать дисфункцию или некупируемую боль (например, текущие эпидуральные метастазы, не связанные с компрессией спинного мозга), перед скринингом, если это необходимо, следует рассмотреть возможность местного лечения.
• Иметь известную или подозреваемую гиперчувствительность к исследуемым препаратам, включая любой активный ингредиент или его вспомогательные вещества.

• У вас есть инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека, или известный синдром приобретенного иммунодефицита, за следующими исключениями:

  • Участники с кластером дифференцировки 4 (CD4)+ Т-клеток (CD4+) ≥350 клеток/мкл на местную лабораторию, как правило, должны иметь право на участие в исследовании.
  • Участники, у которых не было оппортунистической инфекции в течение последних 12 месяцев.
• Иметь известный анамнез/положительные серологические тесты на гепатит В, требующие активной противовирусной терапии (за исключением случаев, когда имеется иммунитет вследствие вакцинации или разрешившейся естественной инфекции, или за исключением пассивной иммунизации вследствие терапии иммуноглобулинами). У лиц с положительной серологией вирусная нагрузка вируса гепатита В должна быть ниже предела количественного определения.
• Иметь активную инфекцию вируса гепатита С; допускаются лица, завершившие лечебное противовирусное лечение с вирусной нагрузкой вируса гепатита С ниже предела количественного определения.
• Подпадают под действие периодов исключения из другого исследовательского исследования.
• Являются ли уязвимыми люди, то есть люди, на чье желание добровольно участвовать в клиническом исследовании может оказать неоправданное влияние ожидание, оправданное или нет, преимуществ, связанных с участием, или ответной реакции со стороны старших членов иерархии в случае отказа? участвовать.
• Участники с НЯ от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не вернулись к степени 1 (классификация по критериям CTCAE v5.0) или ниже (если только исследователь не определит, что определенные НЯ не представляют риска для безопасности участников, например, выпадение волос, периферическая нейропатия степени 2 или стабильный гипотиреоз на фоне заместительной гормональной терапии) не подходят для участия в исследовании.
• Имеют синдром верхней полой вены или симптомы сдавления спинного мозга.
• Лица с активным пневмонитом или в анамнезе, требующие лечения стероидами, или с активным интерстициальным заболеванием легких или в анамнезе. Лица, у которых в анамнезе был фиброз легких или в настоящее время диагностированы тяжелые заболевания легких, такие как интерстициальная пневмония, пневмокониоз, химический пневмонит или любое другое состояние, приводящее к значительному нарушению функции легких. Исключение: допустимы бессимптомные интерстициальные изменения, вызванные предыдущей лучевой терапией, химиотерапией или другими факторами, такими как курение.
• У вас активный туберкулез или туберкулез в анамнезе, который не был успешно вылечен.
• Иметь основное(ие) состояние(я), которые могут увеличить риск комбинированного лечения или усложнить интерпретацию токсичности и НЯ, по мнению исследователя, или другие сценарии, которые, по мнению исследователей, участник не имеет права участвовать в исследовании.
• Те, кому, как ожидается, потребуется неучаствующая в исследовании противоопухолевая лекарственная терапия во время исследования.