Segurança e eficácia preliminar do BNT327, uma terapia experimental para câncer de mama, quando administrada em combinação com quimioterapia

Critério de inclusão:

• Ter dado consentimento informado assinando e datando o termo de consentimento livre e esclarecido antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.
• Homem ou mulher, com idade ≥18 anos no momento da concessão do consentimento informado.
• Estão dispostos e são capazes de cumprir as visitas agendadas, o cronograma de tratamento, as avaliações planejadas do estudo (incluindo os diários preenchidos pelos participantes) e outros requisitos do estudo. Isso inclui que eles sejam capazes de compreender e seguir as instruções relacionadas ao estudo.

• Ter confirmado localmente recorrente inoperável ou mTNBC, conforme definido pelas diretrizes mais recentes da American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP). Observe que os participantes inicialmente diagnosticados com câncer de mama positivo para receptor hormonal e/ou HER2 positivo devem ter confirmação histológica de TNBC em uma biópsia tumoral obtida de uma recorrência local ou local de metástase distante.

  • Participantes localmente avançados/metastáticos sem tratamento sistêmico são elegíveis se:

    • Eles não receberam nenhuma terapia sistêmica anterior no cenário irressecável/metastático localmente avançado, incluindo quimioterapia, imunoterapia ou agentes em investigação.
    • Eles completaram o tratamento para câncer de mama em estágio I-III, se indicado, e ≥6 meses se passaram entre a conclusão do tratamento com intenção curativa (por exemplo, data da cirurgia primária do tumor de mama ou data da última administração de quimioterapia adjuvante, o que ocorrer por último) e primeira recorrência documentada da doença local ou distante.
  • Os participantes que receberam uma terapia sistêmica anterior no ambiente localmente avançado/metastático são elegíveis se tiverem recebido quimioterapia sistêmica ou imunoterapia no ambiente de primeira linha. Se a imunoterapia foi administrada - um mínimo de duas doses de um inibidor de morte programada 1 (PD-1)/ligante de morte programada 1 (PD-L1) devem ter sido administradas no cenário de primeira linha localmente avançado irressecável/metastático. A progressão radiográfica deve ter sido documentada. A progressão radiográfica é definida como progressão inequívoca de lesões tumorais existentes ou desenvolvimento de novas lesões tumorais avaliadas pelo investigador.
• Ter fornecido uma amostra de tecido, de arquivo ou fresca, durante o período de triagem (biópsias ósseas, biópsias aspirativas com agulha fina e amostras de líquido pleural ou peritoneal não são aceitáveis; participantes com apenas uma lesão alvo não são elegíveis para fornecer uma biópsia). A amostra de tumor mais recente fixada em formalina e embebida em parafina dos participantes deve ser fornecida (até um máximo de 24 meses antes do início do estudo; seções não coradas, 3-5 µm ou bloco de tecido). Se uma amostra de tumor de arquivo não estiver disponível, o participante deverá ser submetido a uma nova biópsia, se for clinicamente viável, para ser elegível para o estudo.
• Ter pelo menos uma lesão mensurável como lesão alvo com base no RECIST 1.1. As lesões tratadas após tratamento local prévio (radioterapia, ablação, procedimentos intervencionistas) geralmente não são consideradas lesões-alvo. Se a lesão com tratamento local prévio for a única lesão alvo, deve ser fornecida radiologia baseada em evidências para demonstrar a progressão da doença (a metástase óssea única ou a metástase única do sistema nervoso central não devem ser consideradas como uma lesão mensurável).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.
• Ter uma expectativa de vida mínima de >3 meses.

• Ter função orgânica adequada, conforme definido abaixo:

  • Hematologia:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L. Nota: Os participantes não podem usar fator estimulador de colônias de granulócitos ou fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos para atingir esses níveis absolutos de contagem de neutrófilos nos últimos 7 dias.
    • Contagem de plaquetas ≥100 × 10^9/L.
    • Hemoglobina ≥90 g/L ou 5,6 mmol/L. Nota: O critério deve ser atendido sem transfusão de concentrado de hemácias ou sem dependência de eritropoietina nas 2 semanas anteriores.

  • Função do fígado:

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN).
    • Com síndrome de Gilbert bilirrubina total <3 mg/dL e bilirrubina direta ≤ULN. Observe que a síndrome de Gilbert deve ser documentada adequadamente como histórico médico anterior.
    • Participantes sem metástase hepática alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≤2 × ULN.
    • Participantes com metástase hepática de alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≤5 × LSN.
    • Albumina ≥3,0 g/dL.
  • Função renal: Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min. Fórmula de Cockcroft-Gault.
  • Proteína urinária qualitativa ≤1+. Se a proteína urinária qualitativa ≥2+, é necessário um teste quantitativo de proteína urinária de 24 horas. Se o resultado da proteína na urina de 24 horas for <1 g, o participante poderá ser inscrito.
  • Função de coagulação: Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que a protrombina ou tromboplastina parcial ativada esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido do anticoagulante.
• São mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que apresentam teste beta sérico de gonadotrofina coriônica humana negativo na triagem e antes de cada dose de ME. Mulheres nascidas do sexo feminino na pós-menopausa (definida como 12 meses sem menstruação sem causa médica alternativa) ou esterilizadas permanentemente (verificadas por registros médicos) não serão consideradas WOCBP e, portanto, não serão obrigadas a realizar testes de gravidez.
• São os WOCBP que concordam em praticar uma forma altamente eficaz de contracepção e em exigir que seus parceiros masculinos usem preservativos, começando na triagem e continuamente até 6 meses após receberem o último tratamento do estudo.
• São homens sexualmente ativos com uma parceira nascida do sexo feminino e que não fizeram vasectomia, que concordam em usar preservativos e praticar uma forma altamente eficaz de contracepção durante o estudo, começando na triagem e continuamente até 6 meses após receber a última dose de MI .
• São os WOCBP que concordam em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo, começando na Triagem e continuamente até 6 meses após receber a última dose de ME.
• São homens que estão dispostos a abster-se da doação de esperma, começando na Triagem e continuamente até 6 meses após receberem a última dose de ME.

Critério de exclusão:

• Estão grávidas ou amamentando ou estão planejando engravidar ou ter filhos durante o estudo ou dentro de 60 dias ou cinco meias-vidas, se conhecidas (o que for mais longo) após a última dose de ME.
• Ter uma condição médica, psicológica ou social que, na opinião do investigador, possa comprometer seu bem-estar se participar do estudo, ou que possa impedir, limitar ou confundir as avaliações ou procedimentos especificados pelo protocolo, ou que possa impactar adesão aos requisitos descritos no protocolo.
• Ter histórias de abuso de álcool, abuso de drogas psicotrópicas ou dependência de drogas ilícitas.

• Ter recebido qualquer uma das seguintes terapias ou medicamentos antes do início do estudo:

  • Participantes que receberam tratamento prévio com um anticorpo biespecífico PD(L)-1/fator de crescimento endotelial vascular.
  • Receberam um regime anticancerígeno sistêmico dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou receberam radioterapia paliativa dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, ou receberam qualquer outra quimioterapia, radioterapia curativa/paliativa, terapia biológica (incluindo vacinas contra tumores , citocinas ou fatores de crescimento para controle de tumor) ou quaisquer medicamentos antitumorais experimentais nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
  • Receberam outros agentes imunoestimuladores sistêmicos ou terapias imunossupressoras (como interferon-alfa [IFN-α], interleucina-2 [IL-2] ou metotrexato) nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo ou estão dentro de cinco meias-vidas do medicamento de tratamento (o que for mais longo). Exceção: Excluindo corticosteróides locais, intranasais, intraoculares, intra-articulares ou inalados, uso de curto prazo (≤7 dias) de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, prevenção de alergia a agentes de contraste) ou tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, hipersensibilidade retardada). reações causadas pela exposição a alérgenos).
  • Receberam corticosteróides sistêmicos (em uma dosagem superior a 10 mg/dia de prednisona ou uma dose equivalente de outros corticosteróides) nas 3 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
  • Foram vacinados com vacina(s) viva(s) atenuada(s) nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
  • Recebeu terapia com antibióticos IV de amplo espectro 3 semanas antes do início do tratamento do estudo.
  • Uso de qualquer produto experimental dentro de cinco meias-vidas da primeira dose ou dentro de 4 semanas, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo neste estudo ou da participação contínua na fase de tratamento ativo de outro estudo clínico intervencionista.
• Foram submetidos a cirurgia de grande órgão (biópsias com agulha grossa são permitidas >7 dias antes do início do estudo), trauma significativo ou procedimentos odontológicos invasivos (como implantes dentários) dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou planejam se submeter a cirurgia eletiva durante o estudar. É permitida a colocação de dispositivos de infusão vascular.
• Receberam transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos.

• Têm metástases cerebrais e atendem aos seguintes critérios:

  • Presença de metástases no mesencéfalo, ponte, medula oblonga, medula espinhal, meninges ou membranas espinhais.
  • Metástases no cérebro ou cerebelo (conforme mostrado em exames de imagem como edema cerebral e/ou crescimento tumoral progressivo).

  • A presença de metástases cerebrais e cerebelares é permitida se as seguintes condições forem atendidas:

    • Assintomático e não necessita de tratamento.
    • Estável por mais de 2 semanas após a conclusão da radioterapia, se tiver recebido radioterapia antes da inscrição.
    • O último tratamento com corticosteróides ou medicamentos antiepilépticos ocorreu há mais de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Ter doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (por exemplo, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Aqueles que tinham histórico de doenças autoimunes com recidiva prevista (como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, vasculite, etc.), exceto aqueles com doença autoimune da tireoide clinicamente estável ou diabetes tipo 1.
• Não são permitidos outros tumores malignos nos 5 anos anteriores ao tratamento do estudo. Exceto aqueles: que receberam tratamento local e foram curados (como carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, câncer de bexiga superficial ou não invasivo, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ da mama e carcinoma papilar carcinoma da tiróide; incluindo cancro da próstata com RC nos últimos 3 anos)

• Tiver alguma das seguintes doenças cardíacas nos 6 meses anteriores ao tratamento do estudo:

  • Síndrome coronariana aguda, cirurgia de revascularização miocárdica, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 e superiores.
  • Classificação funcional da New York Heart Association ≥II insuficiência cardíaca ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%.
  • Aqueles que têm arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular de segundo a terceiro grau ou síndrome do QT longo congênito. Participantes com arritmia cardíaca/fibrilação atrial tratada são permitidos.
  • Intervalo QT médio corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) >480 ms.
  • Uso de marca-passo cardíaco.
  • Troponina cardíaca I ou N >2 x LSN.

• Ter alguma das seguintes condições de hipertensão ou diabetes antes do início do tratamento do estudo:

  • Diabetes mal controlado (glicemia em jejum ≥13,3 mmol/L).
  • Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg) durante o uso de medicamentos anti-hipertensivos.
  • História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Apresentar feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas. Isso inclui história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal para o qual deve passar um intervalo de 6 meses antes da inscrição neste estudo. Além disso, o participante deverá ter sido submetido à correção (ou cura espontânea) da perfuração/fístula e/ou do processo subjacente causador da fístula/perfuração.

• Participantes com evidência de distúrbios graves de coagulação ou outros riscos significativos de hemorragia, tais como:

  • História de hemorragia intracraniana ou hemorragia intraespinhal.
  • Lesões tumorais que invadem grandes vasos sanguíneos e apresentam risco significativo de sangramento.
  • Teve trombose ou embolia nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
  • Teve hemoptise clinicamente significativa ou hemorragia tumoral de qualquer causa dentro de 1 mês antes do início do tratamento do estudo.
  • Teve terapia anticoagulante para fins terapêuticos (exceto heparina de baixo peso molecular para profilaxia) nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
  • Recebeu medicamentos antiplaquetários, incluindo, entre outros, aspirina (> 100 mg/dia), clopidogrel (> 75 mg/dia), dipiridamol, ticlopidina, cilostazol, quaisquer medicamentos fitoterápicos ou populares conhecidos por estarem associados a riscos aumentados de sangramento, dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Tem derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Participantes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX) são permitidos.
• Têm dor não controlada relacionada ao tumor que requer tratamento analgésico não controlado por um regime analgésico estável. Para lesão metastática assintomática, se o seu crescimento puder causar disfunção ou dor intratável (por exemplo, metástase epidural atual não relacionada à compressão da medula espinhal), o tratamento local deve ser considerado antes da triagem, se apropriado.
• Ter hipersensibilidade conhecida ou suspeita aos tratamentos do estudo, incluindo qualquer ingrediente ativo ou excipientes dos mesmos.

• Ter infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida, com as seguintes exceções:

  • Os participantes com contagem de cluster de diferenciação 4 (CD4)+ células T (CD4+) ≥350 células/µL por laboratório local geralmente devem ser elegíveis para o estudo.
  • Participantes que não tiveram uma infecção oportunista nos últimos 12 meses.
• Ter história conhecida/sorologia positiva para hepatite B que requer terapia antiviral ativa (a menos que esteja imune devido à vacinação ou infecção natural resolvida ou a menos que imunização passiva devido à terapia com imunoglobulina). Indivíduos com sorologia positiva devem apresentar carga viral do vírus da hepatite B abaixo do limite de quantificação.
• Ter infecção ativa pelo vírus da hepatite C; são permitidos indivíduos que completaram tratamento antiviral curativo com carga viral do vírus da hepatite C abaixo do limite de quantificação.
• Estão sujeitos a períodos de exclusão de outro estudo investigacional.
• São indivíduos vulneráveis, ou seja, são indivíduos cuja vontade de se voluntariar num estudo clínico pode ser indevidamente influenciada pela expectativa, justificada ou não, de benefícios associados à participação, ou de uma resposta retaliatória de membros superiores de uma hierarquia em caso de recusa participar.
• Participantes com EAs de terapia antitumoral anterior que não retornaram ao Grau 1 (classificado pelos critérios CTCAE v5.0) ou abaixo (a menos que o investigador determine que certos EAs não representam risco de segurança para os participantes, como perda de cabelo, neuropatia periférica de Grau 2 ou hipotireoidismo estável sob terapia de reposição hormonal) não são elegíveis para o estudo.
• Tem síndrome da veia cava superior ou sintomas de compressão da medula espinhal.
• Aqueles com pneumonite ativa ou com histórico de pneumonite que requerem tratamento com esteróides, ou com doença pulmonar intersticial ativa ou com histórico de doença pulmonar intersticial. Aqueles com histórico de fibrose pulmonar ou atualmente diagnosticados com doenças pulmonares graves, como pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite química ou qualquer outra condição que resulte em comprometimento significativo da função pulmonar. Exceção: alterações intersticiais assintomáticas causadas por radioterapia, quimioterapia ou outros fatores anteriores, como tabagismo, são aceitáveis.
• Ter tuberculose ativa ou história de tuberculose que não foi tratada com sucesso.
• Têm condições subjacentes que podem aumentar o risco do tratamento combinado ou complicar a interpretação de toxicidades e EAs, conforme julgado pelo investigador, ou outros cenários que os investigadores consideram que o participante não é elegível para o estudo.
• Aqueles que deverão necessitar de terapia medicamentosa antitumoral fora do estudo durante o estudo.