Seguridad y eficacia preliminar de BNT327, una terapia en investigación para el cáncer de mama, cuando se administra en combinación con quimioterapia

Criterios de inclusión:

• Haber dado su consentimiento informado firmando y fechando el formulario de consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento específico del estudio.
• Hombre o mujer, edad ≥18 años al momento de dar el consentimiento informado.
• Están dispuestos y son capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las evaluaciones planificadas del estudio (incluidos los diarios completados por los participantes) y otros requisitos del estudio. Esto incluye que sean capaces de comprender y seguir instrucciones relacionadas con el estudio.

• Tener inoperable localmente recurrente o mTNBC confirmado según lo definido por las pautas más recientes de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) / Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP). Tenga en cuenta que los participantes inicialmente diagnosticados con cáncer de mama con receptor hormonal positivo y/o HER2 positivo deben tener confirmación histológica de TNBC en una biopsia de tumor obtenida de una recurrencia local o un sitio de metástasis a distancia.

  • Los participantes localmente avanzados/metastásicos que no hayan recibido tratamiento sistémico son elegibles si:

    • No han recibido terapia sistémica previa en el entorno localmente avanzado irresecable/metastásico, incluida quimioterapia, inmunoterapia o agentes en investigación.
    • Han completado el tratamiento para el cáncer de mama en estadio I-III, si está indicado, y han transcurrido ≥6 meses entre la finalización del tratamiento con intención curativa (p. ej., fecha de la cirugía del tumor de mama primario o fecha de la última administración de quimioterapia adyuvante, lo que haya ocurrido último). y la primera recurrencia documentada de la enfermedad local o distante.
  • Los participantes que recibieron una terapia sistémica previa en el entorno localmente avanzado/metastásico son elegibles si han recibido quimioterapia o inmunoterapia sistémica en el entorno de primera línea. Si se administró inmunoterapia, se deben haber administrado un mínimo de dos dosis de un inhibidor de muerte programada 1 (PD-1)/ligando de muerte programada 1 (PD-L1) en el entorno de primera línea localmente avanzado irresecable/metastásico. Se debe haber documentado la progresión radiológica. La progresión radiográfica se define como la progresión inequívoca de las lesiones tumorales existentes o el desarrollo de nuevas lesiones tumorales según la evaluación del investigador.
• Haber proporcionado una muestra de tejido, de archivo o fresca, durante el período de selección (las biopsias óseas, las biopsias por aspiración con aguja fina y las muestras de líquido pleural o peritoneal no son aceptables; los participantes con una sola lesión diana no son elegibles para proporcionar una biopsia). Se debe proporcionar a los participantes la muestra de tumor incluida en parafina fijada con formalina más reciente (hasta un máximo de 24 meses antes del inicio del estudio; secciones sin teñir, 3-5 µm o bloque de tejido). Si no se dispone de una muestra de archivo del tumor, el participante debe someterse a una nueva biopsia, si es médicamente posible para ser elegible para el estudio.
• Tener al menos una lesión medible como lesión objetivo según RECIST 1.1. Las lesiones tratadas después de un tratamiento local previo (radioterapia, ablación, procedimientos intervencionistas) generalmente no se consideran lesiones diana. Si la lesión con tratamiento local previo es la única lesión objetivo, se debe proporcionar radiología basada en evidencia para demostrar la progresión de la enfermedad (la metástasis ósea única o la metástasis única del sistema nervioso central no deben considerarse como una lesión medible).
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este de 0 o 1.
• Tener una esperanza de vida mínima de >3 meses.

• Tener una función orgánica adecuada, como se define a continuación:

  • Hematología:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L. Nota: Los participantes no pueden usar factor estimulante de colonias de granulocitos o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos para alcanzar estos niveles absolutos de recuento de neutrófilos en los últimos 7 días.
    • Recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L.
    • Hemoglobina ≥90 g/L o 5,6 mmol/L. Nota: El criterio debe cumplirse sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos o sin dependencia de eritropoyetina en las 2 semanas anteriores.

  • Función del hígado:

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN).
    • Con síndrome de Gilbert, bilirrubina total <3 mg/dL y bilirrubina directa ≤LSN. Tenga en cuenta que el síndrome de Gilbert debe documentarse adecuadamente como historial médico.
    • Participantes sin metástasis hepática alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤2 × LSN.
    • Participantes con metástasis hepática alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤5 × LSN.
    • Albúmina ≥3,0 g/dL.
  • Función renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min. Fórmula de Cockcroft-Gault.
  • Proteína cualitativa en orina ≤1+. Si la proteína cualitativa en orina es ≥2+, se requiere una prueba cuantitativa de proteína en orina de 24 horas. Si el resultado de proteína en orina de 24 horas es <1 g, se puede inscribir al participante.
  • Función de coagulación: índice normalizado internacional o tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5 ​​× LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que la protrombina o la tromboplastina parcial activada se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto del anticoagulante.
• Son mujeres en edad fértil (WOCBP) que tienen una prueba de gonadotropina coriónica humana beta sérica negativa en el momento de la selección y antes de cada dosis de IMP. Las mujeres nacidas como mujeres posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa) o esterilizadas permanentemente (verificadas por registros médicos) no se considerarán WOCBP y, por lo tanto, no se les exigirá que se sometan a pruebas de embarazo.
• Son WOCBP que aceptan practicar una forma altamente eficaz de anticoncepción y exigir a sus parejas masculinas que utilicen condones, comenzando en la selección y de forma continua hasta 6 meses después de recibir el último tratamiento del estudio.
• ¿Son hombres sexualmente activos con una pareja nacida mujer y que no se han sometido a una vasectomía que aceptan usar condones y practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio, comenzando en el cribado y de forma continua hasta 6 meses después de recibir la última dosis de IMP? .
• Son WOCBP quienes se comprometen a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio, comenzando en el cribado y de forma continua hasta 6 meses después de recibir la última dosis de IMP.
• Son hombres que están dispuestos a abstenerse de donar esperma, comenzando en el Screening y de forma continua hasta 6 meses después de recibir la última dosis de IMP.

Criterio de exclusión:

• Está embarazada o amamantando o está planeando un embarazo o planea tener hijos durante el estudio o dentro de los 60 días o cinco vidas medias si se conocen (lo que sea más largo) después de la última dosis de IMP.
• Tener una condición médica, psicológica o social que, a juicio del investigador, podría comprometer su bienestar si participa en el estudio, o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones o procedimientos especificados en el protocolo, o que podría afectar Cumplimiento de los requisitos descritos en el protocolo.
• Tener antecedentes de abuso de alcohol, abuso de drogas psicotrópicas o adicción a drogas ilícitas.

• Haber recibido alguna de las siguientes terapias o medicamentos antes del inicio del estudio:

  • Participantes que recibieron tratamiento previo con un anticuerpo biespecífico PD (L) -1/factor de crecimiento endotelial vascular.
  • Haber recibido un régimen anticancerígeno sistémico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o haber recibido radioterapia paliativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o haber recibido cualquier otra quimioterapia, radioterapia curativa/paliativa, terapia biológica (incluidas vacunas tumorales). , citocinas o factores de crecimiento para el control de tumores) o cualquier fármaco antitumoral experimental dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Haber recibido otros agentes inmunoestimulantes sistémicos o terapias inmunosupresoras (como interferón alfa [IFN-α], interleucina-2 [IL-2] o metotrexato) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o estar dentro de las cinco vidas medias del medicamento de tratamiento (lo que sea más largo). Excepción: Se excluyen los corticosteroides locales, intranasales, intraoculares, intraarticulares o inhalados, el uso a corto plazo (≤7 días) de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., prevención de la alergia a agentes de contraste) o el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., hipersensibilidad retardada). reacciones causadas por la exposición a alérgenos).
  • Haber recibido corticosteroides sistémicos (en una dosis superior a 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otros corticosteroides) dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Haber sido vacunado con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Recibió terapia con antibióticos intravenosos de amplio espectro dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Uso de cualquier producto en investigación dentro de las cinco vidas medias posteriores a la primera dosis o dentro de las 4 semanas, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio en este estudio o la participación continua en la fase de tratamiento activo de otro estudio clínico intervencionista.
• Se ha sometido a una cirugía de órganos importante (se permiten biopsias con aguja gruesa >7 días antes del inicio del estudio), traumatismo significativo o procedimientos dentales invasivos (como implantes dentales) dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o planea someterse a una cirugía electiva durante el estudiar. Se permite la colocación de dispositivos de infusión vascular.
• Haber recibido un alotrasplante de células madre hematopoyéticas o un trasplante de órganos.

• Tiene metástasis cerebrales y cumple con los siguientes criterios:

  • Presencia de metástasis en el mesencéfalo, protuberancia, bulbo raquídeo, médula espinal, meninges o membranas espinales.
  • Metástasis en el cerebro o el cerebelo (como se muestra en las exploraciones por imágenes como edema cerebral y/o crecimiento tumoral progresivo).

  • Se permite la presencia de metástasis cerebrales y cerebelosas si se cumplen las siguientes condiciones:

    • Asintomático y no necesita tratamiento.
    • Estable durante más de 2 semanas después de completar la radioterapia, si recibió radioterapia antes de la inscripción.
    • El último tratamiento con corticosteroides o fármacos antiepilépticos fue más de 3 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (p. ej., con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Aquellos que tuvieran antecedentes de enfermedades autoinmunes con recaída anticipada (como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, vasculitis, etc.), excepto aquellos con enfermedad tiroidea autoinmune clínicamente estable o diabetes tipo 1.
• No se permiten haber tenido otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores al tratamiento del estudio. Excepto aquellos: que recibieron tratamiento local y se han curado (como carcinoma de células basales o de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial o no invasivo, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma ductal in situ de mama y carcinoma papilar). carcinoma de tiroides; incluido cáncer de próstata con RC en los últimos 3 años)

• Tiene alguna de las siguientes afecciones cardíacas dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento del estudio:

  • Síndrome coronario agudo, injerto de derivación de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 y superiores.
  • Clasificación funcional de la New York Heart Association ≥II insuficiencia cardíaca o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50%.
  • Aquellos que tienen arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de segundo a tercer grado o síndrome congénito de QT largo. Se permiten participantes con arritmia cardíaca/fibrilación auricular tratada.
  • Intervalo QT medio corregido por el método de Fridericia (QTcF) >480 ms.
  • Uso de marcapasos cardíaco.
  • Troponina cardíaca I o N >2 x LSN.

• Tiene cualquiera de las siguientes condiciones de hipertensión o diabetes antes del inicio del tratamiento del estudio:

  • Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas ≥13,3 mmol/L).
  • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) mientras toma medicamentos antihipertensivos.
  • Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Tiene heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan. Esto incluye antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal para los cuales debe transcurrir un intervalo de 6 meses antes de la inscripción en este estudio. Además, el participante debe haberse sometido a una corrección (o curación espontánea) de la perforación/fístula y/o del proceso subyacente que causa la fístula/perforación.

• Participantes con evidencia de trastornos importantes de la coagulación u otros riesgos importantes de hemorragia como:

  • Historia de hemorragia intracraneal o hemorragia intraespinal.
  • Lesiones tumorales que invaden grandes vasos sanguíneos y tienen un riesgo significativo de sangrar.
  • Tuvo trombosis o embolia dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Tuvo hemoptisis o hemorragia tumoral clínicamente significativa por cualquier causa en el mes anterior al inicio del tratamiento del estudio.
  • Recibió tratamiento anticoagulante con fines terapéuticos (excepto heparina de bajo peso molecular para profilaxis) dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Recibió medicamentos antiplaquetarios que incluyen, entre otros, aspirina (>100 mg/día), clopidogrel (>75 mg/día), dipiridamol, ticlopidina, cilostazol, cualquier medicina herbaria o popular que se sepa que está asociada con un mayor riesgo de hemorragia, dentro de los 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten participantes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
• Tiene dolor no controlado relacionado con el tumor que requiere tratamiento analgésico que no se controla con un régimen analgésico estable. Para una lesión metastásica asintomática, si su crecimiento puede causar disfunción o dolor intratable (p. ej., metástasis epidural actual no relacionada con la compresión de la médula espinal), se debe considerar el tratamiento local antes de la detección, si corresponde.
• Tener hipersensibilidad conocida o sospechada a los tratamientos del estudio, incluido cualquier ingrediente activo o excipientes de los mismos.

• Tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido, con las siguientes excepciones:

  • Los participantes con recuentos de células T (CD4+) de grupo de diferenciación 4 (CD4)+ ≥350 células/μL por laboratorio local generalmente deben ser elegibles para el estudio.
  • Participantes que no hayan tenido una infección oportunista en los últimos 12 meses.
• Tener antecedentes conocidos/serología positiva para hepatitis B que requiera terapia antiviral activa (a menos que sea inmune debido a vacunación o infección natural resuelta o a menos que haya inmunización pasiva debido a terapia con inmunoglobulinas). Los individuos con serología positiva deben tener una carga viral del virus de la hepatitis B por debajo del límite de cuantificación.
• Tiene infección activa por el virus de la hepatitis C; Se permiten personas que hayan completado el tratamiento antiviral curativo con una carga viral del virus de la hepatitis C por debajo del límite de cuantificación.
• Están sujetos a períodos de exclusión de otro estudio de investigación.
• Son individuos vulnerables, es decir, son individuos cuya voluntad de ofrecerse como voluntarios en un estudio clínico puede verse indebidamente influenciada por la expectativa, justificada o no, de beneficios asociados con la participación, o de una respuesta de represalia por parte de los miembros superiores de una jerarquía en caso de negativa. para participar.
• Participantes con EA de terapia antitumoral anterior que no hayan regresado al Grado 1 (calificado según los criterios CTCAE v5.0) o inferior (a menos que el investigador determine que ciertos EA no representan ningún riesgo de seguridad para los participantes, como pérdida de cabello, neuropatía periférica de Grado 2 o hipotiroidismo estable bajo terapia de reemplazo hormonal) no son elegibles para el estudio.
• Tiene síndrome de vena cava superior o síntomas de compresión de la médula espinal.
• Aquellos con neumonitis activa o antecedentes de neumonitis que requieren tratamiento con esteroides, o tienen enfermedad pulmonar intersticial activa o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. Aquellos con antecedentes de fibrosis pulmonar o actualmente diagnosticados con enfermedades pulmonares graves como neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis química o cualquier otra afección que provoque un deterioro significativo de la función pulmonar. Excepción: Se aceptan cambios intersticiales asintomáticos causados ​​por radioterapia previa, quimioterapia u otros factores como el tabaquismo.
• Tiene tuberculosis activa o antecedentes de tuberculosis que no fue tratada con éxito.
• Tiene afecciones subyacentes que pueden aumentar el riesgo del tratamiento combinado o complicar la interpretación de las toxicidades y los EA, según lo juzgue el investigador, u otros escenarios en los que los investigadores consideren que el participante no es elegible para el estudio.
• Aquellos que se espera que requieran terapia con medicamentos antitumorales fuera del estudio durante el estudio.