Sécurité et efficacité préliminaire du BNT327, un traitement expérimental contre le cancer du sein, lorsqu'il est administré en association avec une chimiothérapie

Critère d'intégration:

• Avoir donné son consentement éclairé en signant et en datant le formulaire de consentement éclairé avant le lancement de toute procédure spécifique à l'étude.
• Homme ou femme, âgé de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
• Sont disposés et capables de se conformer aux visites programmées, au calendrier de traitement, aux évaluations prévues de l'étude (y compris les journaux remplis par les participants) et aux autres exigences de l'étude. Cela inclut qu'ils soient capables de comprendre et de suivre les instructions liées à l'étude.

• Avoir confirmé une inopérabilité localement récurrente ou un mTNBC tel que défini par les directives les plus récentes de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP). Notez que les participantes initialement diagnostiquées avec un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs et/ou HER2-positifs doivent avoir une confirmation histologique du TNBC dans une biopsie tumorale obtenue à partir d'une récidive locale ou d'un site de métastase à distance.

  • Les participants localement avancés/métastatiques naïfs de traitement systémique sont éligibles si :

    • Ils n'ont reçu aucun traitement systémique préalable dans un contexte non résécable/métastatique localement avancé, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie ou agents expérimentaux.
    • Elles ont terminé leur traitement pour un cancer du sein de stade I à III, si indiqué, et ≥ 6 mois se sont écoulés entre la fin du traitement à visée curative (par exemple, date de la chirurgie d'une tumeur primitive du sein ou date de la dernière administration de chimiothérapie adjuvante, selon la dernière éventualité) et première récidive locale ou distante documentée de la maladie.
  • Les participants ayant déjà reçu un traitement systémique dans un contexte localement avancé/métastatique sont éligibles s'ils ont reçu une chimiothérapie ou une immunothérapie systémique en première intention. Si une immunothérapie a été administrée, au moins deux doses d'un inhibiteur de la mort programmée 1 (PD-1)/du ligand mortel programmé 1 (PD-L1) doivent avoir été administrées dans le cadre non résécable/métastatique localement avancé de première intention. L'évolution radiographique doit avoir été documentée. La progression radiographique est définie comme une progression sans équivoque de lésions tumorales existantes ou le développement de nouvelles lésions tumorales, telles qu'évaluées par l'investigateur.
• Avoir fourni un échantillon de tissu, archivé ou frais, pendant la période de dépistage (les biopsies osseuses, les biopsies par aspiration à l'aiguille fine et les échantillons de liquide pleural ou péritonéal ne sont pas acceptables ; les participants présentant une seule lésion cible ne sont pas éligibles pour fournir une biopsie). L'échantillon de tumeur inclus en paraffine fixé au formol le plus récent des participants doit être fourni (jusqu'à un maximum de 24 mois avant le début de l'étude ; coupes non colorées, 3 à 5 µm ou bloc de tissu). Si un échantillon de tumeur archivé n'est pas disponible, le participant doit subir une nouvelle biopsie, si cela est médicalement réalisable pour être éligible à l'étude.
• Avoir au moins une lésion mesurable comme lésion ciblée basée sur RECIST 1.1. Les lésions traitées après un traitement local préalable (radiothérapie, ablation, actes interventionnels) ne sont généralement pas considérées comme des lésions cibles. Si la lésion ayant fait l'objet d'un traitement local préalable est la seule lésion ciblée, une radiologie fondée sur des preuves doit être fournie pour démontrer la progression de la maladie (la métastase osseuse unique ou la métastase unique du système nerveux central ne doit pas être considérée comme une lésion mesurable).
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.
• Avoir une espérance de vie minimale de > 3 mois.

• Avoir une fonction organique adéquate, telle que définie ci-dessous :

  • Hématologie:

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 10^9/L. Remarque : Les participants ne peuvent pas utiliser le facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages pour atteindre ces niveaux absolus de nombre de neutrophiles au cours des 7 derniers jours.
    • Numération plaquettaire ≥100 × 10^9/L.
    • Hémoglobine ≥90 g/L ou 5,6 mmol/L. Remarque : le critère doit être rempli sans transfusion de concentré de globules rouges ou sans dépendance à l'érythropoïétine au cours des 2 semaines précédentes.

  • La fonction hépatique:

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN).
    • Avec le syndrome de Gilbert, bilirubine totale <3 mg/dL et bilirubine directe ≤ULN. Notez que le syndrome de Gilbert doit être documenté de manière appropriée en tant qu'antécédents médicaux.
    • Participants sans métastases hépatiques alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase ≤2 × LSN.
    • Participants présentant des métastases hépatiques d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase ≤5 × LSN.
    • Albumine ≥3,0 g/dL.
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min. Formule Cockcroft-Gault.
  • Protéine urinaire qualitative ≤1+. Si les protéines urinaires qualitatives ≥2+, un test quantitatif des protéines urinaires sur 24 heures est requis. Si le résultat des protéines urinaires sur 24 heures est <1 g, le participant peut être inscrit.
  • Fonction de coagulation : rapport international normalisé ou temps de prothrombine et temps de céphaline activée ≤ 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que la prothrombine ou la céphaline activée se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de l'anticoagulant.
• Sont des femmes en âge de procréer (WOCBP) qui ont un test de bêta-gonadotrophine chorionique humaine sérique négatif lors du dépistage et avant chaque dose d'IMP. Les femmes ménopausées (définies comme 12 mois sans règles sans autre cause médicale) ou stérilisées en permanence (vérifiées par les dossiers médicaux) ne seront pas considérées comme WOCBP et ne seront donc pas tenues de subir un test de grossesse.
• Sont des WOCBP qui acceptent de pratiquer une forme de contraception très efficace et d'exiger de leurs partenaires masculins qu'ils utilisent des préservatifs, dès le dépistage et en continu jusqu'à 6 mois après avoir reçu le dernier traitement de l'étude.
• Sont des hommes sexuellement actifs avec une partenaire née de sexe féminin et n'ayant pas subi de vasectomie, qui acceptent d'utiliser des préservatifs et de pratiquer une forme de contraception très efficace pendant l'étude, à partir du dépistage et en continu jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose d'IMP. .
• Sont des WOCBP qui s'engagent à ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation médicalement assistée pendant l'étude, à partir du dépistage et en continu jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose d'IMP.
• Sont des hommes prêts à s'abstenir de donner du sperme, dès le dépistage et de manière continue jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose d'IMP.

Critère d'exclusion:

• Vous êtes enceinte ou allaitez ou planifiez une grossesse ou prévoyez d'avoir des enfants pendant l'étude ou dans les 60 jours ou cinq demi-vies si connues (selon la période la plus longue) après la dernière dose d'IMP.
• Avoir une condition médicale, psychologique ou sociale qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre leur bien-être s'ils participent à l'étude, ou qui pourrait empêcher, limiter ou perturber les évaluations ou procédures spécifiées dans le protocole, ou qui pourrait avoir un impact respect des exigences décrites dans le protocole.
• Vous avez des antécédents d’abus d’alcool, de toxicomanie psychotrope ou de toxicomanie illicite.

• Avoir reçu l'un des traitements ou médicaments suivants avant le début de l'étude :

  • Participants ayant reçu un traitement antérieur avec un anticorps bispécifique PD(L)-1/Vascular Endothelial Growth Factor.
  • Avoir reçu un traitement anticancéreux systémique dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou avoir reçu une radiothérapie palliative dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou avoir reçu toute autre chimiothérapie, radiothérapie curative/palliative, thérapie biologique (y compris les vaccins contre les tumeurs). , cytokines ou facteurs de croissance pour le contrôle des tumeurs) ou tout médicament antitumoral expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
  • Avoir reçu d'autres agents immunostimulateurs systémiques ou traitements immunosuppresseurs (tels que l'interféron alpha [IFN-α], l'interleukine-2 [IL-2] ou le méthotrexate) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou si vous avez moins de cinq demi-vies du médicament de traitement (la durée la plus longue étant retenue). Exception : à l'exclusion des corticostéroïdes locaux, intranasaux, intraoculaires, intra-articulaires ou inhalés, de l'utilisation à court terme (≤ 7 jours) de corticostéroïdes à des fins prophylactiques (par exemple, prévention de l'allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par exemple, hypersensibilité retardée). réactions provoquées par l’exposition à des allergènes).
  • Avoir reçu des corticostéroïdes systémiques (à une dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente d'autres corticostéroïdes) dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
  • Avoir été vacciné avec un ou plusieurs vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
  • A reçu un traitement antibiotique IV à large spectre dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
  • Utilisation de tout produit expérimental dans les cinq demi-vies suivant la première dose ou dans les 4 semaines, selon la période la plus longue, avant le début du traitement à l'étude dans cette étude ou la participation continue à la phase de traitement actif d'une autre étude clinique interventionnelle.
• Avoir subi une intervention chirurgicale majeure sur un organe (les biopsies à l'aiguille sont autorisées > 7 jours avant le début de l'étude), un traumatisme important ou des procédures dentaires invasives (telles que des implants dentaires) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou prévoyez de subir une intervention chirurgicale élective pendant le étude. La mise en place de dispositifs de perfusion vasculaire est autorisée.
• Avoir reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou une greffe d'organe.

• Vous avez des métastases cérébrales et répondez aux critères suivants :

  • Présence de métastases dans le mésencéphale, le pont, le bulbe rachidien, la moelle épinière, les méninges ou les membranes vertébrales.
  • Métastases dans le cerveau ou le cervelet (comme le montrent les examens d'imagerie comme un œdème cérébral et/ou une croissance tumorale progressive).

  • La présence de métastases cérébrales et cérébelleuses est autorisée si les conditions suivantes sont remplies :

    • Asymptomatique et aucun traitement n’est nécessaire.
    • Stable pendant plus de 2 semaines après la fin de la radiothérapie, si elle a reçu une radiothérapie avant l'inscription.
    • Le dernier traitement par corticostéroïdes ou antiépileptiques a eu lieu plus de 3 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Vous souffrez d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (par exemple, avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique. Ceux qui avaient des antécédents de maladies auto-immunes avec rechute anticipée (telles que le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la vascularite, etc.), à l'exception de ceux atteints d'une maladie thyroïdienne auto-immune cliniquement stable ou de diabète de type 1.
• Avoir eu d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le traitement à l'étude n'est pas autorisé. À l'exception de ceux : qui ont reçu un traitement local et ont été guéris (comme le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer de la vessie superficiel ou non invasif, le carcinome in situ du col de l'utérus, le carcinome canalaire in situ du sein et le cancer papillaire). carcinome de la thyroïde ; y compris cancer de la prostate avec CR au cours des 3 dernières années)

• Vous souffrez de l’une des maladies cardiaques suivantes dans les 6 mois précédant le traitement à l’étude :

  • Syndrome coronarien aigu, pontage aorto-coronarien, insuffisance cardiaque congestive, dissection aortique, accident vasculaire cérébral ou autre événement cardiovasculaire et cérébrovasculaire de grade 3 et supérieur.
  • Classification fonctionnelle de la New York Heart Association ≥II, insuffisance cardiaque ou fraction d'éjection ventriculaire gauche <50 %.
  • Ceux qui souffrent d'arythmies ventriculaires nécessitant une intervention clinique, d'un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième au troisième degré ou d'un syndrome congénital du QT long. Les participants souffrant d'arythmie cardiaque/fibrillation auriculaire traitée sont autorisés.
  • Intervalle QT moyen corrigé par la méthode de Fridericia (QTcF) > 480 ms.
  • Utilisation d'un stimulateur cardiaque.
  • Troponine cardiaque I ou N > 2 x LSN.

• Vous souffrez de l'un des problèmes d'hypertension ou de diabète suivants avant le début du traitement à l'étude :

  • Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun ≥13,3 mmol/L).
  • Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique ≥160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg) pendant un traitement antihypertenseur.
  • Des antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Vous avez des plaies graves, des ulcères ou des fractures osseuses qui ne guérissent pas. Cela comprend des antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal pour lesquels un intervalle de 6 mois doit s'écouler avant l'inscription à cette étude. De plus, le participant doit avoir subi une correction (ou une guérison spontanée) de la perforation/fistule et/ou du processus sous-jacent à l'origine de la fistule/perforation.

• Participants présentant des signes de troubles majeurs de la coagulation ou d’autres risques importants d’hémorragie tels que :

  • Antécédents d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie intrarachidienne.
  • Les lésions tumorales envahissent les gros vaisseaux sanguins et présentent un risque important de saignement.
  • A eu une thrombose ou une embolie dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
  • A eu une hémoptysie cliniquement significative ou une hémorragie tumorale, quelle qu'en soit la cause, dans le mois précédant le début du traitement à l'étude.
  • A reçu un traitement anticoagulant à des fins thérapeutiques (sauf héparine de bas poids moléculaire à des fins prophylactiques) dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
  • Vous avez reçu des médicaments antiplaquettaires, notamment de l'aspirine (> 100 mg/jour), du clopidogrel (> 75 mg/jour), du dipyridamole, de la ticlopidine, du cilostazol, tout médicament à base de plantes ou médicament traditionnel connu pour être associé à un risque accru de saignement, dans un délai de 10 heures. jours avant le début du traitement à l’étude.
• Vous présentez un épanchement pleural incontrôlé, un épanchement péricardique ou une ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les participants porteurs de cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.
• avez une douleur incontrôlée liée à une tumeur nécessitant un traitement analgésique non géré par un régime analgésique stable. Pour les lésions métastatiques asymptomatiques, si leur croissance peut provoquer un dysfonctionnement ou une douleur insurmontable (par exemple, métastase péridurale actuelle non liée à une compression médullaire), un traitement local doit être envisagé avant le dépistage, le cas échéant.
• Avoir une hypersensibilité connue ou suspectée aux traitements de l'étude, y compris à tout ingrédient actif ou excipients de ceux-ci.

• avez une infection par le virus de l’immunodéficience humaine ou un syndrome d’immunodéficience acquise connu, avec les exceptions suivantes :

  • Les participants avec un nombre de cellules T (CD4+) en cluster de différenciation 4 (CD4+) ≥ 350 cellules/µL par laboratoire local devraient généralement être éligibles pour l'étude.
  • Les participants qui n'ont pas eu d'infection opportuniste au cours des 12 derniers mois.
• Avoir des antécédents connus/sérologie positive pour l'hépatite B nécessitant un traitement antiviral actif (sauf immunité due à la vaccination ou à une infection naturelle résolue ou à moins d'immunisation passive due à un traitement par immunoglobulines). Les personnes ayant une sérologie positive doivent avoir une charge virale du virus de l'hépatite B inférieure à la limite de quantification.
• avez une infection active par le virus de l’hépatite C ; les personnes ayant terminé un traitement antiviral curatif avec une charge virale du virus de l'hépatite C inférieure à la limite de quantification sont autorisées.
• Sont soumis à des périodes d'exclusion d'une autre étude expérimentale.
• Sont des individus vulnérables, c'est-à-dire des individus dont la volonté de se porter volontaire dans une étude clinique peut être indûment influencée par l'attente, justifiée ou non, de bénéfices associés à la participation, ou par une réponse de représailles de la part de membres supérieurs d'une hiérarchie en cas de refus. participer.
• Les participants présentant des EI résultant d'un traitement antitumoral antérieur qui ne sont pas revenus au grade 1 (classé selon les critères CTCAE v5.0) ou inférieur (sauf si l'investigateur détermine que certains EI ne présentent aucun risque pour la sécurité des participants, comme la perte de cheveux, la neuropathie périphérique de grade 2 ou hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif) ne sont pas éligibles à l'étude.
• Vous présentez un syndrome de la veine cave supérieure ou des symptômes de compression de la moelle épinière.
• Ceux qui ont une pneumopathie active ou des antécédents de pneumopathie nécessitant un traitement aux stéroïdes, ou qui ont une maladie pulmonaire interstitielle active ou des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle. Ceux qui ont des antécédents de fibrose pulmonaire ou qui souffrent actuellement de maladies pulmonaires graves telles qu'une pneumonie interstitielle, une pneumoconiose, une pneumopathie chimique ou toute autre affection entraînant une altération significative de la fonction pulmonaire. Exception : les modifications interstitielles asymptomatiques causées par une radiothérapie, une chimiothérapie ou d'autres facteurs tels que le tabagisme sont acceptables.
• Vous avez une tuberculose active ou des antécédents de tuberculose qui n’ont pas été traités avec succès.
• Présentez des affections sous-jacentes susceptibles d'augmenter le risque du traitement combiné ou de compliquer l'interprétation des toxicités et des EI, selon le jugement de l'investigateur, ou d'autres scénarios que les enquêteurs considèrent que le participant n'est pas éligible à l'étude.
• Ceux qui devraient avoir besoin d'un traitement médicamenteux antitumoral hors étude pendant l'étude.