Sicurezza ed efficacia preliminare di BNT327, una terapia sperimentale per il cancro al seno, se somministrata in combinazione con la chemioterapia

Criterio di inclusione:

• Avere dato il consenso informato firmando e datando il modulo di consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Maschio o femmina, di età ≥18 anni al momento della prestazione del consenso informato.
• Sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, le valutazioni dello studio pianificate (compresi i diari compilati dai partecipanti) e altri requisiti dello studio. Ciò include che siano in grado di comprendere e seguire le istruzioni relative allo studio.

• Hanno confermato inoperabilità localmente ricorrente o mTNBC come definito dalle più recenti linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP). Nota: i partecipanti con diagnosi iniziale di cancro al seno positivo per i recettori ormonali e/o HER2 positivo devono avere la conferma istologica del TNBC in una biopsia tumorale ottenuta da una recidiva locale o da un sito di metastasi a distanza.

  • I partecipanti naïve al trattamento sistemico localmente avanzato/metastatico sono idonei se:

    • Non hanno ricevuto alcuna terapia sistemica precedente nel contesto non resecabile/metastatico localmente avanzato, inclusa chemioterapia, immunoterapia o agenti sperimentali.
    • Hanno completato il trattamento per il cancro al seno in stadio I-III, se indicato, e sono trascorsi ≥ 6 mesi tra il completamento del trattamento con intento curativo (ad esempio, data dell'intervento chirurgico per tumore al seno primario o data dell'ultima somministrazione di chemioterapia adiuvante, a seconda di quale evento si sia verificato per ultimo) e prima recidiva della malattia locale o a distanza documentata.
  • I partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica nel contesto localmente avanzato/metastatico sono idonei se hanno ricevuto chemioterapia o immunoterapia sistemica nel contesto di prima linea. Se è stata somministrata l'immunoterapia, è necessario che siano state somministrate almeno due dosi di un inibitore della morte programmata 1 (PD-1)/legante della morte programmata 1 (PD-L1) nel contesto non resecabile/metastatico localmente avanzato di prima linea. La progressione radiografica deve essere stata documentata. La progressione radiografica è definita come progressione inequivocabile di lesioni tumorali esistenti o sviluppo di nuove lesioni tumorali secondo la valutazione dello sperimentatore.
• Avere fornito un campione di tessuto, d'archivio o fresco, durante il periodo di screening (biopsie ossee, biopsie per aspirazione con ago sottile e campioni di liquido pleurico o peritoneale non sono accettabili; i partecipanti con una sola lesione target non sono idonei a fornire una biopsia). Dovrebbe essere fornito ai partecipanti il ​​campione di tumore incluso in paraffina fissato in formalina più recente (fino a un massimo di 24 mesi prima dell'inizio dello studio; sezioni non colorate, 3-5 µm o blocco di tessuto). Se un campione di tumore d'archivio non è disponibile, il partecipante deve sottoporsi a una nuova biopsia, se fattibile dal punto di vista medico per essere idoneo allo studio.
• Avere almeno una lesione misurabile come lesione target in base a RECIST 1.1. Le lesioni trattate dopo un precedente trattamento locale (radioterapia, ablazione, procedure interventistiche) non sono generalmente considerate lesioni target. Se la lesione con precedente trattamento locale è l'unica lesione mirata, deve essere fornita una radiologia basata sull'evidenza per dimostrare la progressione della malattia (la singola metastasi ossea o la singola metastasi del sistema nervoso centrale non deve essere considerata una lesione misurabile).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1.
• Avere un'aspettativa di vita minima superiore a 3 mesi.

• Avere una funzione organica adeguata, come definito di seguito:

  • Ematologia:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 10^9/L. Nota: i partecipanti non possono utilizzare il fattore stimolante le colonie di granulociti o il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi per raggiungere questi livelli assoluti di conta dei neutrofili negli ultimi 7 giorni.
    • Conta piastrinica ≥100 × 10^9/L.
    • Emoglobina ≥90 g/L o 5,6 mmol/L. Nota: il criterio deve essere soddisfatto senza trasfusione di globuli rossi concentrati o senza dipendenza da eritropoietina nelle 2 settimane precedenti.

  • Funzionalità epatica:

    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN).
    • Con la sindrome di Gilbert, bilirubina totale <3 mg/dL e bilirubina diretta ≤ULN. Nota: la sindrome di Gilbert deve essere adeguatamente documentata come anamnesi passata.
    • Partecipanti senza metastasi epatiche alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤2 × ULN.
    • Partecipanti con metastasi epatiche alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤ 5 × ULN.
    • Albumina ≥ 3,0 g/dl.
  • Funzionalità renale: creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina ≥50 ml/min. Formula di Cockcroft-Gault.
  • Proteine ​​urinarie qualitative ≤1+. Se le proteine ​​urinarie qualitative ≥ 2+, è necessario un test quantitativo delle proteine ​​urinarie delle 24 ore. Se il risultato delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore è <1 g, il partecipante può essere arruolato.
  • Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché la protrombina o la tromboplastina parziale attivata rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto dell'anticoagulante.
• Sono donne in età fertile (WOCBP) che hanno un test della beta gonadotropina corionica umana sierica negativa allo screening e prima di ogni dose di IMP. Le donne nate femmine in postmenopausa (definite come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) o sterilizzate permanentemente (verificate dalla cartella clinica) non saranno considerate WOCBP e pertanto non saranno tenute a sottoporsi a test di gravidanza.
• Sono WOCBP che accettano di praticare una forma di contraccezione altamente efficace e di richiedere ai loro partner maschi di usare il preservativo, a partire dallo Screening e ininterrottamente fino a 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultimo trattamento in studio.
• Sono uomini sessualmente attivi con una partner nata di sesso femminile e che non hanno subito una vasectomia che accettano di usare il preservativo e di praticare una forma di contraccezione altamente efficace durante lo studio, a partire dallo screening e ininterrottamente fino a 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di IMP .
• Sono WOCBP che accettano di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio, a partire dallo screening e ininterrottamente fino a 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di IMP.
• Sono uomini disposti ad astenersi dalla donazione di sperma, a partire dallo screening e ininterrottamente fino a 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di IMP.

Criteri di esclusione:

• Sei incinta o stai allattando al seno o stai pianificando una gravidanza o pianificando di diventare padri durante lo studio o entro 60 giorni o cinque emivite se note (a seconda di quale sia la più lunga) dopo l'ultima dose di IMP.
• Presentano una condizione medica, psicologica o sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere il loro benessere se partecipassero allo studio, o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni o le procedure specificate nel protocollo, o che potrebbe avere un impatto aderenza ai requisiti descritti nel protocollo.
• Hanno storie di abuso di alcol, abuso di droghe psicotrope o dipendenza da droghe illecite.

• Hanno ricevuto una delle seguenti terapie o farmaci prima dell'inizio dello studio:

  • Partecipanti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un anticorpo bispecifico PD(L)-1/Vascular Endothelial Growth Factor.
  • Hanno ricevuto un regime antitumorale sistemico entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o hanno ricevuto radioterapia palliativa entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o hanno ricevuto qualsiasi altra chemioterapia, radioterapia curativa/palliativa, terapia biologica (compresi vaccini antitumorali , citochine o fattori di crescita per il controllo del tumore) o qualsiasi farmaco antitumorale sperimentale nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.
  • Hanno ricevuto altri agenti immunostimolanti sistemici o terapie immunosoppressive (come interferone alfa [IFN-α], interleuchina-2 [IL-2] o metotrexato) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o sono entro cinque emivite del farmaco di trattamento (a seconda di quale sia il periodo più lungo). Eccezione: esclusi i corticosteroidi locali, intranasali, intraoculari, intrarticolari o inalatori, l'uso a breve termine (≤7 giorni) di corticosteroidi per la profilassi (ad es. prevenzione dell'allergia ai mezzi di contrasto) o il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. ipersensibilità ritardata reazioni causate dall’esposizione ad allergeni).
  • Hanno ricevuto corticosteroidi sistemici (ad un dosaggio superiore a 10 mg/giorno di prednisone o una dose equivalente di altri corticosteroidi) entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Sono stati vaccinati con uno o più vaccini vivi attenuati nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.
  • Hanno ricevuto terapia antibiotica EV ad ampio spettro entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Utilizzo di qualsiasi prodotto sperimentale entro cinque emivite dalla prima dose o entro 4 settimane, a seconda di quale periodo sia più lungo, prima dell'inizio del trattamento in studio in questo studio o della partecipazione continua alla fase di trattamento attivo di un altro studio clinico interventistico.
• Sono stati sottoposti a interventi chirurgici d'organo maggiori (sono consentite biopsie con ago centrale >7 giorni prima dell'inizio dello studio), traumi significativi o procedure dentali invasive (come impianti dentali) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o hanno intenzione di sottoporsi a un intervento chirurgico elettivo durante il studio. È consentito il posizionamento di dispositivi per infusione vascolare.
• Hanno ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o un trapianto di organi.

• Hanno metastasi cerebrali e soddisfano i seguenti criteri:

  • Presenza di metastasi nel mesencefalo, nel ponte, nel midollo allungato, nel midollo spinale, nelle meningi o nelle membrane spinali.
  • Metastasi nel cervello o nel cervelletto (come mostrato nelle scansioni di imaging come edema cerebrale e/o crescita progressiva del tumore).

  • La presenza di metastasi cerebrali e cerebellari è consentita se sono soddisfatte le seguenti condizioni:

    • Asintomatico e non è necessario alcun trattamento.
    • Stabile per più di 2 settimane dopo il completamento della radioterapia, se radioterapia ricevuta prima dell'arruolamento.
    • L'ultimo trattamento con corticosteroidi o farmaci antiepilettici è stato effettuato più di 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Coloro che avevano una storia di malattie autoimmuni con recidiva anticipata (come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, vasculite, ecc.), ad eccezione di quelli con malattia autoimmune della tiroide clinicamente stabile o diabete di tipo 1.
• Non sono ammessi pazienti che hanno avuto altri tumori maligni nei 5 anni precedenti il ​​trattamento in studio. Ad eccezione di quelli: che hanno ricevuto un trattamento locale e sono guariti (come carcinoma basocellulare o squamoso della pelle, cancro superficiale o non invasivo della vescica, carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ della mammella e carcinoma papillare carcinoma della tiroide; incluso cancro alla prostata con CR negli ultimi 3 anni)

• Presentare una delle seguenti patologie cardiache nei 6 mesi precedenti il ​​trattamento in studio:

  • Sindrome coronarica acuta, bypass aortocoronarico, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 e superiore.
  • Classificazione funzionale della New York Heart Association ≥II insufficienza cardiaca o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%.
  • Coloro che hanno aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado o sindrome congenita del QT lungo. Sono ammessi partecipanti con aritmia cardiaca/fibrillazione atriale trattata.
  • Intervallo QT medio corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) >480 ms.
  • Utilizzo di pacemaker cardiaco.
  • Troponina cardiaca I o N >2 x ULN.

• Presentare una delle seguenti condizioni di ipertensione o diabete prima dell'inizio del trattamento in studio:

  • Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno ≥ 13,3 mmol/L).
  • Ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg) durante il trattamento con farmaci antipertensivi.
  • Una storia di crisi ipertensiva o di encefalopatia ipertensiva.
• Presenta ferite gravi che non guariscono, ulcere o fratture ossee. Ciò include storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale per i quali deve trascorrere un intervallo di 6 mesi prima dell'arruolamento in questo studio. Inoltre, il partecipante deve essere stato sottoposto a correzione (o guarigione spontanea) della perforazione/fistola e/o del processo sottostante che causa la fistola/perforazione.

• Partecipanti con evidenza di gravi disturbi della coagulazione o altri rischi significativi di emorragia come:

  • Storia di emorragia intracranica o emorragia intraspinale.
  • Le lesioni tumorali invadono i grandi vasi sanguigni e presentano un rischio significativo di sanguinamento.
  • Presentava trombosi o embolia nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
  • Presentava emottisi clinicamente significativa o emorragia tumorale di qualsiasi causa entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Hanno ricevuto terapia anticoagulante a scopo terapeutico (ad eccezione dell'eparina a basso peso molecolare per la profilassi) nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
  • Ha ricevuto farmaci antipiastrinici inclusi, ma non limitati a, aspirina (>100 mg/giorno), clopidogrel (>75 mg/giorno), dipiridamolo, ticlopidina, cilostazolo, qualsiasi medicinale a base di erbe o popolare noto per essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento, entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Presentano versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi partecipanti con cateteri permanenti (ad esempio PleurX).
• Dolore incontrollato correlato al tumore che richiede un trattamento analgesico non gestito da un regime analgesico stabile. Per le lesioni metastatiche asintomatiche, se la sua crescita può causare disfunzione o dolore intrattabile (ad esempio, metastasi epidurali attuali non correlate alla compressione del midollo spinale), deve essere preso in considerazione il trattamento locale prima dello screening, se appropriato.
• Presentare un'ipersensibilità nota o sospetta ai trattamenti in studio, inclusi qualsiasi ingrediente attivo o relativi eccipienti.

• Avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana o una sindrome da immunodeficienza acquisita nota, con le seguenti eccezioni:

  • I partecipanti con una conta di cellule T del cluster di differenziazione 4 (CD4)+ (CD4+) ≥ 350 cellule/μL per laboratorio locale dovrebbero generalmente essere idonei per lo studio.
  • Partecipanti che non hanno avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi.
• Avere una storia nota/sierologia positiva per l'epatite B che richiede una terapia antivirale attiva (a meno che non sia immune grazie alla vaccinazione o all'infezione naturale risolta o a meno che non sia immunizzato passivamente grazie alla terapia immunoglobulinica). Gli individui con sierologia positiva devono avere una carica virale del virus dell'epatite B inferiore al limite di quantificazione.
• Avere un'infezione attiva da virus dell'epatite C; sono ammessi soggetti che hanno completato un trattamento antivirale curativo con carica virale del virus dell'epatite C inferiore al limite di quantificazione.
• Sono soggetti a periodi di esclusione da un altro studio sperimentale.
• Sono individui vulnerabili, ovvero sono individui la cui disponibilità a prestare volontariato in uno studio clinico può essere indebitamente influenzata dall'aspettativa, giustificata o meno, di benefici associati alla partecipazione, o da una risposta di ritorsione da parte dei membri senior di una gerarchia in caso di rifiuto? partecipare.
• Partecipanti con eventi avversi derivanti da una precedente terapia antitumorale che non sono tornati al grado 1 (classificato in base ai criteri CTCAE v5.0) o inferiore (a meno che lo sperimentatore determini che alcuni eventi avversi non comportano rischi per la sicurezza dei partecipanti, come perdita di capelli, neuropatia periferica di grado 2 o ipotiroidismo stabile in terapia ormonale sostitutiva) non sono idonei per lo studio.
• Presenta la sindrome della vena cava superiore o sintomi di compressione del midollo spinale.
• Quelli con polmonite attiva o con storia di polmonite che richiede trattamento con steroidi o con malattia polmonare interstiziale attiva o con storia di malattia polmonare interstiziale. Quelli con una storia di fibrosi polmonare o attualmente diagnosticati con gravi malattie polmonari come polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite chimica o qualsiasi altra condizione che comporti una significativa compromissione della funzione polmonare. Eccezione: sono accettabili alterazioni interstiziali asintomatiche causate da precedente radioterapia, chemioterapia o altri fattori come il fumo.
• Avere tubercolosi attiva o storia di tubercolosi che non è stata trattata con successo.
• Presentare condizioni sottostanti che possono aumentare il rischio del trattamento combinato o complicare l'interpretazione delle tossicità e degli eventi avversi, come giudicato dallo sperimentatore, o altri scenari che gli investigatori considerano il partecipante non idoneo per lo studio.
• Coloro che dovrebbero richiedere una terapia farmacologica antitumorale non in studio durante lo studio.