Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von BNT327, einer Prüftherapie für Brustkrebs, in Kombination mit einer Chemotherapie

Einschlusskriterien:

• Sie haben Ihre Einwilligung nach Aufklärung durch Unterzeichnung und Datierung des Formulars zur Einwilligung nach Aufklärung gegeben, bevor Sie mit studienspezifischen Verfahren begonnen haben.
• Männlich oder weiblich, zum Zeitpunkt der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt.
• Sind bereit und in der Lage, geplante Besuche, den Behandlungsplan, die geplanten Studienbewertungen (einschließlich der von den Teilnehmern ausgefüllten Tagebücher) und andere Anforderungen der Studie einzuhalten. Dazu gehört, dass sie studienbezogene Anweisungen verstehen und befolgen können.

• Sie haben einen lokal rezidivierenden inoperablen oder mTNBC gemäß den neuesten Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) bestätigt. Beachten Sie, dass bei Teilnehmerinnen, bei denen ursprünglich ein Hormonrezeptor-positiver und/oder HER2-positiver Brustkrebs diagnostiziert wurde, eine histologische Bestätigung von TNBC in einer Tumorbiopsie aus einem Lokalrezidiv oder einer Fernmetastasierung vorliegen muss.

  • Systemisch behandelte, lokal fortgeschrittene/metastasierte Teilnehmer sind berechtigt, wenn:

    • Sie haben zuvor keine systemische Therapie im lokal fortgeschrittenen inoperablen/metastasierten Umfeld erhalten, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüfpräparate.
    • Sie haben die Behandlung von Brustkrebs im Stadium I–III abgeschlossen, sofern angezeigt, und zwischen dem Abschluss der Behandlung mit kurativer Absicht (z. B. Datum der primären Brusttumoroperation oder Datum der letzten adjuvanten Chemotherapie-Verabreichung, je nachdem, was zuletzt eintrat) sind ≥6 Monate vergangen. und erstes dokumentiertes lokales oder entferntes Wiederauftreten der Erkrankung.
  • Teilnehmer, die zuvor eine systemische Therapie im lokal fortgeschrittenen/metastasierten Umfeld erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie in der Erstlinientherapie eine systemische Chemotherapie oder Immuntherapie erhalten haben. Wenn eine Immuntherapie durchgeführt wurde, müssen mindestens zwei Dosen eines Inhibitors des Programmed Death 1 (PD-1)/Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) in der Erstlinientherapie bei lokal fortgeschrittenen inoperablen/metastasierten Patienten verabreicht worden sein. Der radiologische Verlauf muss dokumentiert sein. Die radiologische Progression ist definiert als eindeutiges Fortschreiten bestehender Tumorläsionen oder die Entwicklung neuer Tumorläsionen nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Sie haben während des Screening-Zeitraums eine archivierte oder frische Gewebeprobe bereitgestellt (Knochenbiopsien, Feinnadelaspirationsbiopsien und Proben aus Pleura- oder Peritonealflüssigkeit sind nicht akzeptabel; Teilnehmer mit nur einer Zielläsion sind nicht zur Bereitstellung einer Biopsie berechtigt). Den Teilnehmern sollte die letzte formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Tumorprobe zur Verfügung gestellt werden (maximal 24 Monate vor Beginn der Studie; ungefärbte Schnitte, 3–5 µm oder Gewebeblock). Wenn keine archivierte Tumorprobe verfügbar ist, muss sich der Teilnehmer einer neuen Biopsie unterziehen, sofern dies medizinisch möglich ist, um für die Studie in Frage zu kommen.
• Mindestens eine messbare Läsion als Zielläsion basierend auf RECIST 1.1 haben. Läsionen, die nach vorheriger lokaler Behandlung (Strahlentherapie, Ablation, interventionelle Verfahren) behandelt werden, gelten grundsätzlich nicht als Zielläsionen. Wenn die Läsion mit vorheriger lokaler Behandlung die einzige gezielte Läsion ist, muss eine evidenzbasierte Radiologie vorgelegt werden, um das Fortschreiten der Erkrankung nachzuweisen (die einzelne Knochenmetastase oder die einzelne Metastasierung des Zentralnervensystems sollte nicht als messbare Läsion betrachtet werden).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1.
• Sie haben eine Mindestlebenserwartung von >3 Monaten.

• Sie verfügen über eine ausreichende Organfunktion, wie unten definiert:

  • Hämatologie:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10^9/L. Hinweis: Teilnehmer dürfen in den letzten 7 Tagen keinen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor verwenden, um diese absoluten Werte für die Neutrophilenzahl zu erreichen.
    • Thrombozytenzahl ≥100 × 10^9/L.
    • Hämoglobin ≥90 g/L oder 5,6 mmol/L. Hinweis: Das Kriterium muss ohne Transfusion roter Blutkörperchen oder ohne Erythropoetin-Abhängigkeit innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt werden.

  • Leberfunktion:

    • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    • Bei Gilbert-Syndrom: Gesamtbilirubin <3 mg/dl und direktes Bilirubin ≤ ULN. Beachten Sie, dass das Gilbert-Syndrom als Vorgeschichte angemessen dokumentiert werden muss.
    • Teilnehmer ohne Lebermetastasen Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase ≤2 × ULN.
    • Teilnehmer mit Lebermetastasen, Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤ 5 × ULN.
    • Albumin ≥3,0 g/dl.
  • Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min. Cockcroft-Gault-Formel.
  • Qualitatives Urinprotein ≤1+. Wenn das qualitative Urinprotein ≥2+ ist, ist ein quantitativer 24-Stunden-Urinproteintest erforderlich. Wenn das 24-Stunden-Urinproteinergebnis <1 g beträgt, kann der Teilnehmer angemeldet werden.
  • Gerinnungsfunktion: International normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulationstherapie, solange Prothrombin oder aktiviertes partielles Thromboplastin innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung des Antikoagulans liegt.
• Sind Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die beim Screening und vor jeder IMP-Dosis einen negativen Serum-Beta-Test auf humanes Choriongonadotropin haben. Als Frau geborene Frauen, die postmenopausal (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) oder dauerhaft sterilisiert (bestätigt durch Krankenakten) sind, gelten nicht als WOCBP und müssen sich daher keinem Schwangerschaftstest unterziehen.
• Sind WOCBP, die sich damit einverstanden erklären, eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung zu praktizieren und von ihren männlichen Partnern die Verwendung von Kondomen zu verlangen, beginnend mit dem Screening und kontinuierlich bis 6 Monate nach Erhalt der letzten Studienbehandlung.
• Sind Männer, die mit einer weiblich geborenen Partnerin sexuell aktiv sind und sich keiner Vasektomie unterzogen haben, die damit einverstanden sind, während der Studie Kondome zu verwenden und eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung zu praktizieren, beginnend beim Screening und kontinuierlich bis 6 Monate nach Erhalt der letzten IMP-Dosis .
• Sind WOCBP, die zustimmen, während des Studiums keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden, beginnend mit dem Screening und kontinuierlich bis 6 Monate nach Erhalt der letzten IMP-Dosis.
• Sind Männer, die bereit sind, ab dem Screening und kontinuierlich bis 6 Monate nach Erhalt der letzten IMP-Dosis auf eine Samenspende zu verzichten?

Ausschlusskriterien:

• Sie sind schwanger oder stillen oder planen während der Studie oder innerhalb von 60 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, sofern bekannt (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der letzten IMP-Dosis eine Schwangerschaft oder die Zeugung von Kindern.
• Sie haben eine medizinische, psychologische oder soziale Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ihr Wohlbefinden beeinträchtigen könnte, wenn sie an der Studie teilnehmen, oder die die im Protokoll festgelegten Beurteilungen oder Verfahren verhindern, einschränken oder verfälschen könnte oder die Auswirkungen haben könnte Einhaltung der im Protokoll beschriebenen Anforderungen.
• Sie haben eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch, Missbrauch von Psychopharmaka oder illegaler Drogenabhängigkeit.

• Sie haben vor Beginn der Studie eine der folgenden Therapien oder Medikamente erhalten:

  • Teilnehmer, die zuvor eine Behandlung mit einem bispezifischen PD(L)-1/Vascular Endothelial Growth Factor-Antikörper erhalten haben.
  • Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine systemische Krebsbehandlung erhalten oder innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine palliative Strahlentherapie erhalten oder eine andere Chemotherapie, kurative/palliative Strahlentherapie oder biologische Therapie (einschließlich Tumorimpfstoffe) erhalten haben , Zytokine oder Wachstumsfaktoren zur Tumorkontrolle) oder experimentelle Antitumormedikamente innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
  • Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung andere systemische immunstimulierende Mittel oder immunsuppressive Therapien (wie Interferon-alpha [IFN-α], Interleukin-2 [IL-2] oder Methotrexat) erhalten oder liegen innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Behandlungsmedikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist). Ausnahme: Ausgenommen sind lokale, intranasale, intraokulare, intraartikuläre oder inhalative Kortikosteroide, kurzfristige Anwendung (≤7 Tage) von Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Vorbeugung einer Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von nicht-autoimmunen Erkrankungen (z. B. verzögerte Überempfindlichkeit). Reaktionen, die durch die Exposition gegenüber Allergenen verursacht werden).
  • Sie haben innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung systemische Kortikosteroide (in einer Dosierung von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis anderer Kortikosteroide) erhalten.
  • Sie wurden innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen geimpft.
  • Erhielt innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Breitband-IV-Antibiotikatherapie.
  • Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von fünf Halbwertszeiten nach der ersten Dosis oder innerhalb von 4 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung in dieser Studie oder vor laufender Teilnahme an der aktiven Behandlungsphase einer anderen interventionellen klinischen Studie.
• Sie haben sich innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Organoperation (Stanzbiopsien sind >7 Tage vor Studienbeginn zulässig), einem erheblichen Trauma oder invasiven zahnärztlichen Eingriffen (z. B. Zahnimplantaten) unterzogen oder planen, sich währenddessen einer elektiven Operation zu unterziehen Studie. Die Platzierung von Gefäßinfusionsgeräten ist erlaubt.
• Sie haben eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Organtransplantation erhalten.

• Sie haben Hirnmetastasen und erfüllen die folgenden Kriterien:

  • Vorhandensein von Metastasen im Mittelhirn, in der Pons, in der Medulla oblongata, im Rückenmark, in den Hirnhäuten oder in den Spinalmembranen.
  • Metastasen im Großhirn oder Kleinhirn (dargestellt in bildgebenden Untersuchungen als Hirnödem und/oder fortschreitendes Tumorwachstum).

  • Das Vorhandensein von Hirn- und Kleinhirnmetastasen ist zulässig, wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Asymptomatisch und keine Behandlung erforderlich.
    • Stabil für mehr als 2 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie, wenn vor der Einschreibung eine Strahlentherapie erhalten wurde.
    • Die letzte Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antiepileptika erfolgte mehr als 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Sie leiden an einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten zwei Jahren eine systemische Behandlung erforderte (z. B. durch den Einsatz von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung. Personen, bei denen in der Vergangenheit Autoimmunerkrankungen mit erwartetem Rückfall aufgetreten sind (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Vaskulitis usw.), mit Ausnahme derjenigen mit klinisch stabiler Autoimmunerkrankung der Schilddrüse oder Typ-1-Diabetes.
• In den letzten 5 Jahren vor der Studienbehandlung andere bösartige Tumoren gehabt haben, sind nicht zulässig. Mit Ausnahme derjenigen, die eine lokale Behandlung hatten und geheilt wurden (z. B. Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher oder nicht-invasiver Blasenkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, duktales Karzinom in situ der Brust und Papillenkrebs). Schilddrüsenkarzinom; einschließlich Prostatakrebs mit CR innerhalb der letzten 3 Jahre)

• innerhalb von 6 Monaten vor der Studienbehandlung an einer der folgenden Herzerkrankungen leiden:

  • Akutes Koronarsyndrom, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse ab Grad 3.
  • Funktionsklassifikation der New York Heart Association ≥II Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 %.
  • Personen mit ventrikulären Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern, einem atrioventrikulären Block zweiten bis dritten Grades oder einem angeborenen langen QT-Syndrom. Zugelassen sind Teilnehmer mit behandelter Herzrhythmusstörung/Vorhofflimmern.
  • Mittleres QT-Intervall korrigiert nach der Fridericia-Methode (QTcF) >480 ms.
  • Verwendung eines Herzschrittmachers.
  • Herztroponin I oder N >2 x ULN.

• Vor Beginn der Studienbehandlung an einer der folgenden Bluthochdruck- oder Diabeteserkrankungen leiden:

  • Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 13,3 mmol/L).
  • Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) während der Einnahme von blutdrucksenkenden Arzneimitteln.
  • Eine Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie.
• Sie haben schwere, nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche. Dazu gehört die Vorgeschichte von Bauchfisteln, Magen-Darm-Perforationen oder intraabdominellen Abszessen, für die vor der Aufnahme in diese Studie ein Zeitraum von 6 Monaten vergehen muss. Darüber hinaus muss sich der Teilnehmer einer Korrektur (oder spontanen Heilung) der Perforation/Fistel und/oder des zugrunde liegenden Prozesses, der die Fistel/Perforation verursacht, unterzogen haben.

• Teilnehmer mit Anzeichen schwerer Gerinnungsstörungen oder anderen erheblichen Blutungsrisiken wie:

  • Vorgeschichte einer intrakraniellen oder intraspinalen Blutung.
  • Tumorläsionen dringen in große Blutgefäße ein und bergen ein erhebliches Blutungsrisiko.
  • Hatte innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eine Thrombose oder Embolie.
  • Hatte innerhalb eines Monats vor Beginn der Studienbehandlung eine klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung jeglicher Ursache.
  • Hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine gerinnungshemmende Therapie zu therapeutischen Zwecken (mit Ausnahme von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht zur Prophylaxe).
  • Erhaltene Thrombozytenaggregationshemmer, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Aspirin (>100 mg/Tag), Clopidogrel (>75 mg/Tag), Dipyridamol, Ticlopidin, Cilostazol, alle pflanzlichen oder traditionellen Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sind, innerhalb von 10 Jahren Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
• Sie haben einen unkontrollierten Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Teilnehmer mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen.
• Sie haben unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen, die eine analgetische Behandlung erfordern und nicht durch eine stabile Analgetikatherapie behandelt werden können. Bei einer asymptomatischen metastatischen Läsion, deren Wachstum zu Funktionsstörungen oder hartnäckigen Schmerzen führen kann (z. B. eine aktuelle epidurale Metastasierung, die nicht mit einer Rückenmarkskompression zusammenhängt), sollte gegebenenfalls vor dem Screening eine lokale Behandlung in Betracht gezogen werden.
• Sie haben eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente, einschließlich deren Wirkstoffe oder Hilfsstoffe.

• Sie haben eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom, mit folgenden Ausnahmen:

  • Teilnehmer mit einer Cluster-of-Differenzierung 4 (CD4)+ T-Zellzahl (CD4+) von ≥ 350 Zellen/µL pro lokalem Labor sollten im Allgemeinen für die Studie geeignet sein.
  • Teilnehmer, die in den letzten 12 Monaten keine opportunistische Infektion hatten.
• Sie haben eine bekannte Vorgeschichte/positive Serologie für Hepatitis B, die eine aktive antivirale Therapie erfordert (es sei denn, Sie sind aufgrund einer Impfung oder einer ausgeheilten natürlichen Infektion immun oder es sei denn, es liegt eine passive Immunisierung aufgrund einer Immunglobulintherapie vor). Bei Personen mit positiver Serologie muss die Viruslast des Hepatitis-B-Virus unterhalb der Bestimmungsgrenze liegen.
• eine aktive Hepatitis-C-Virusinfektion haben; Zugelassen sind Personen, die eine kurative antivirale Behandlung mit einer Hepatitis-C-Virus-Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze abgeschlossen haben.
• Es gelten Ausschlussfristen von einer anderen Untersuchungsstudie.
• Sind schutzbedürftige Personen, d. h. Personen, deren Bereitschaft, sich freiwillig an einer klinischen Studie zu beteiligen, durch die (begründete oder ungerechtfertigte) Erwartung von Vorteilen im Zusammenhang mit der Teilnahme oder durch eine Vergeltungsreaktion von hochrangigen Mitgliedern einer Hierarchie im Falle einer Ablehnung unangemessen beeinflusst werden kann teilnehmen.
• Teilnehmer mit UE aus einer früheren Antitumortherapie, die nicht auf Grad 1 (bewertet nach CTCAE v5.0-Kriterien) oder darunter zurückgekehrt sind (es sei denn, der Prüfer stellt fest, dass bestimmte UE kein Sicherheitsrisiko für die Teilnehmer darstellen, wie z. B. Haarausfall, periphere Neuropathie 2. Grades usw.) Patienten mit stabiler Hypothyreose unter Hormonersatztherapie) sind für die Studie nicht geeignet.
• Sie haben ein Syndrom der oberen Hohlvene oder Symptome einer Rückenmarkskompression.
• Personen mit aktiver oder in der Vergangenheit aufgetretener Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert, oder mit aktiver oder in der Vorgeschichte aufgetretener interstitieller Lungenerkrankung. Personen mit einer Vorgeschichte von Lungenfibrose oder bei denen derzeit schwere Lungenerkrankungen wie interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, chemische Pneumonitis oder eine andere Erkrankung diagnostiziert wurden, die zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lungenfunktion führt. Ausnahme: Asymptomatische interstitielle Veränderungen, die durch eine vorangegangene Strahlentherapie, Chemotherapie oder andere Faktoren wie Rauchen verursacht wurden, sind akzeptabel.
• Sie leiden unter aktiver Tuberkulose oder hatten eine Tuberkulose in der Vorgeschichte, die nicht erfolgreich behandelt wurde.
• Grunderkrankung(en) haben, die das Risiko der Kombinationsbehandlung erhöhen oder die Interpretation von Toxizitäten und unerwünschten Ereignissen nach Einschätzung des Prüfers erschweren können, oder andere Szenarien, bei denen der Prüfer der Ansicht ist, dass der Teilnehmer nicht für die Studie geeignet ist.
• Diejenigen, von denen erwartet wird, dass sie während der Studie eine medikamentöse Antitumortherapie außerhalb der Studie benötigen.