Bezpieczeństwo i wstępna skuteczność BNT327, badanej terapii raka piersi, podawanej w skojarzeniu z chemioterapią

Kryteria przyjęcia:

• Wyrazili świadomą zgodę, podpisując i datując formularz świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania.
• Mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Są chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, zaplanowanych ocen badania (w tym wypełnionych dzienniczków uczestników) i innych wymagań badania. Obejmuje to zdolność zrozumienia i przestrzegania instrukcji związanych z badaniem.

• Potwierdzono miejscowo nawracającą nieoperację lub mTNBC zgodnie z definicją najnowszych wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) / College of American Pathologists (CAP). Uwaga: uczestniczki, u których początkowo zdiagnozowano raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym i/lub HER2-dodatnim, muszą mieć histologiczne potwierdzenie TNBC w biopsji guza uzyskanej z miejsca wznowy miejscowej lub przerzutów odległych.

  • Uczestnicy, którzy wcześniej nie byli leczeni systemowo, miejscowo zaawansowani/z przerzutami, kwalifikują się, jeśli:

    • Nie otrzymywali wcześniej żadnego leczenia ogólnoustrojowego w leczeniu miejscowo zaawansowanych, nieoperacyjnych lub z przerzutami, włączając chemioterapię, immunoterapię lub badane leki.
    • Zakończyli leczenie raka piersi w stadium I–III, jeśli jest to wskazane, i upłynęło ≥6 miesięcy pomiędzy zakończeniem leczenia z zamiarem wyleczenia (np. data operacji pierwotnego guza piersi lub data ostatniego podania chemioterapii uzupełniającej, w zależności od tego, co nastąpiło jako ostatnie). i pierwszym udokumentowanym miejscowym lub odległym nawrotem choroby.
  • Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej jedną terapię systemową w leczeniu miejscowo zaawansowanym/z przerzutami, kwalifikują się, jeśli otrzymali chemioterapię ogólnoustrojową lub immunoterapię w ramach leczenia pierwszego rzutu. Jeżeli zastosowano immunoterapię – w leczeniu pierwszego rzutu, miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym/z przerzutami, należy podać co najmniej dwie dawki inhibitora programowanej śmierci 1 (PD-1)/liganda programowanej śmierci 1 (PD-L1). Progresję radiologiczną należy udokumentować. Progresję radiologiczną definiuje się jako jednoznaczną progresję istniejących zmian nowotworowych lub rozwój nowych zmian nowotworowych, zgodnie z oceną badacza.
• Dostarczyli próbkę tkanki, archiwalną lub świeżą, w okresie badania przesiewowego (biopsje kości, biopsje aspiracyjne cienkoigłowe i próbki płynu opłucnowego lub otrzewnej nie są akceptowane; uczestnicy z tylko jedną zmianą docelową nie kwalifikują się do wykonania biopsji). Uczestnikom należy dostarczyć najnowszą próbkę nowotworu utrwaloną w formalinie i zatopioną w parafinie (maksymalnie 24 miesiące przed rozpoczęciem badania; niezabarwione skrawki, 3–5 µm lub blok tkankowy). Jeżeli archiwalna próbka guza nie jest dostępna, aby kwalifikować się do badania, uczestnik musi przejść nową biopsję, jeśli jest to wykonalne z medycznego punktu widzenia.
• Posiadać co najmniej jedną mierzalną zmianę jako zmianę docelową w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany leczone po wcześniejszym leczeniu miejscowym (radioterapia, ablacja, zabiegi interwencyjne) na ogół nie są uważane za zmiany docelowe. Jeżeli zmiana leczona miejscowo jest jedyną zmianą ukierunkowaną, należy wykonać badania rentgenowskie oparte na dowodach w celu wykazania postępu choroby (pojedynczy przerzut do kości lub pojedynczy przerzut do ośrodkowego układu nerwowego nie powinien być uważany za zmianę mierzalną).
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group równy 0 lub 1.
• Mają minimalną oczekiwaną długość życia> 3 miesiące.

• Mają odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hematologia:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 10^9/l. Uwaga: Uczestnikom nie wolno stosować czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów ani czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów w celu osiągnięcia podanych bezwzględnych poziomów liczby neutrofilów w ciągu ostatnich 7 dni.
    • Liczba płytek krwi ≥100 × 10^9/l.
    • Hemoglobina ≥90 g/L lub 5,6 mmol/L. Uwaga: Kryterium musi zostać spełnione bez transfuzji koncentratów krwinek czerwonych lub uzależnienia od erytropoetyny w ciągu ostatnich 2 tygodni.

  • Funkcja wątroby:

    • Całkowita bilirubina ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN).
    • W zespole Gilberta bilirubina całkowita <3 mg/dL i bilirubina bezpośrednia ≤GGN. Uwaga: zespół Gilberta musi być odpowiednio udokumentowany w postaci wywiadu chorobowego.
    • Uczestnicy bez przerzutów do wątroby aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej ≤2 × GGN.
    • Uczestnicy z przerzutami do wątroby aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej ≤5 × GGN.
    • Albumina ≥3,0 g/dl.
  • Czynność nerek: Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min. Wzór Cockcrofta-Gaulta.
  • Jakościowe białko w moczu ≤1+. Jeżeli jakość białka w moczu wynosi ≥2+, wymagane jest 24-godzinne badanie ilościowe białka w moczu. Jeżeli dobowy wynik białka w moczu wynosi <1 g, uczestnik może zostać zapisany.
  • Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤1,5 ​​× GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile protrombina lub aktywowana częściowa tromboplastyna znajdują się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantu.
• Czy kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które mają ujemny wynik testu beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w surowicy podczas badania przesiewowego i przed każdą dawką IMP. Kobiety urodzone jako kobiety po menopauzie (definiowane jako 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej) lub trwale wysterylizowane (co zostało potwierdzone w dokumentacji medycznej) nie zostaną uznane za WOCBP i dlatego nie będą musiały poddawać się testowi ciążowemu.
• Czy WOCBP zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji i wymagają od swoich partnerów używania prezerwatyw, począwszy od badania przesiewowego i nieprzerwanie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniego badanego leku?
• Czy mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką urodzoną jako kobieta i nie przeszli wazektomii, którzy zgadzają się na używanie prezerwatyw i wysoce skuteczną formę antykoncepcji w trakcie badania, począwszy od badania przesiewowego i nieprzerwanie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki IMP .
• Czy WOCBP wyrażają zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do celów wspomaganego rozrodu w trakcie badania, począwszy od badania przesiewowego i nieprzerwanie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki IMP.
• Czy mężczyźni są skłonni powstrzymać się od dawstwa nasienia, zaczynając od badania przesiewowego i nieprzerwanie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki IMP.

Kryteria wyłączenia:

• Czy są w ciąży lub karmią piersią, planują ciążę lub planują zostać ojcem w trakcie badania lub w ciągu 60 dni lub pięciu okresów półtrwania, jeśli są znane (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) po ostatniej dawce IMP.
• Mają problemy zdrowotne, psychiczne lub społeczne, które zdaniem badacza mogą zagrozić ich dobremu samopoczuciu w przypadku udziału w badaniu lub które mogą uniemożliwić, ograniczyć lub zmylić ocenę lub procedury określone w protokole, lub które mogą mieć wpływ przestrzeganie wymagań opisanych w protokole.
• Czy zdarzyło Ci się nadużywać alkoholu, narkotyków psychotropowych lub nielegalnych narkotyków.

• Czy przed rozpoczęciem badania otrzymywałeś którąkolwiek z poniższych terapii lub leków:

  • Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej leczenie bispecyficznym przeciwciałem przeciwko PD(L)-1/czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego.
  • otrzymali ogólnoustrojowy schemat leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub otrzymali paliatywną radioterapię w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub otrzymali jakąkolwiek inną chemioterapię, radioterapię leczniczą/paliatywną, terapię biologiczną (w tym szczepionki przeciwnowotworowe) , cytokiny lub czynniki wzrostu do kontroli nowotworu) lub jakiekolwiek eksperymentalne leki przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego.
  • otrzymywali inne ogólnoustrojowe środki immunostymulujące lub terapie immunosupresyjne (takie jak interferon alfa [IFN-α], interleukina-2 [IL-2] lub metotreksat) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub których okres półtrwania wynosi 5 leku leczniczego (w zależności od tego, który okres jest dłuższy). Wyjątek: Z wyjątkiem kortykosteroidów stosowanych miejscowo, donosowo, dogałkowo, dostawowo lub wziewnie, krótkotrwałe (≤7 dni) kortykosteroidy stosowane w profilaktyce (np. zapobieganiu alergii na środek kontrastowy) lub leczeniu schorzeń nieautoimmunologicznych (np. opóźnionej nadwrażliwości) reakcje wywołane ekspozycją na alergeny).
  • otrzymywali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym (w dawce większej niż 10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawce innych kortykosteroidów) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
  • Zostały zaszczepione żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
  • Otrzymał dożylną terapię antybiotykową o szerokim spektrum działania w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
  • Stosowanie dowolnego badanego produktu w ciągu pięciu okresów półtrwania pierwszej dawki lub w ciągu 4 tygodni, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem w tym badaniu lub dalszym uczestnictwem w fazie aktywnego leczenia w innym interwencyjnym badaniu klinicznym.
• Przeszli poważną operację narządową (biopsja gruboigłowa jest dozwolona na > 7 dni przed rozpoczęciem badania), poważny uraz lub inwazyjne zabiegi stomatologiczne (takie jak wszczepienie implantów dentystycznych) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub planują poddać się planowej operacji w trakcie badania badanie. Dozwolone jest umieszczanie urządzeń do infuzji naczyniowej.
• Przeszli allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczepienie narządu.

• Mają przerzuty do mózgu i spełniają następujące kryteria:

  • Obecność przerzutów w śródmózgowiu, moście, rdzeniu przedłużonym, rdzeniu kręgowym, oponach mózgowych lub błonach kręgosłupa.
  • Przerzuty do mózgu lub móżdżku (co widać na obrazach obrazowych jako obrzęk mózgu i/lub postępujący wzrost guza).

  • Obecność przerzutów do mózgu i móżdżku jest dopuszczalna, jeśli spełnione są następujące warunki:

    • Choroba przebiega bezobjawowo i nie wymaga leczenia.
    • Stabilne przez ponad 2 tygodnie po zakończeniu radioterapii, jeśli radioterapię przeprowadzono przed włączeniem do badania.
    • Ostatnie leczenie kortykosteroidami lub lekami przeciwpadaczkowymi miało miejsce ponad 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Czy masz czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (np. przy użyciu środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Osoby, u których w przeszłości występowały choroby autoimmunologiczne z przewidywanym nawrotem (takie jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie naczyń itp.), z wyjątkiem osób z klinicznie stabilną autoimmunologiczną chorobą tarczycy lub cukrzycą typu 1.
• Niedozwolone jest występowanie innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Z wyjątkiem osób, które zostały poddane leczeniu miejscowemu i zostały wyleczone (takie jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny lub nieinwazyjny rak pęcherza moczowego, rak in situ szyjki macicy, rak przewodowy in situ piersi i brodawkowaty rak tarczycy, w tym rak prostaty z CR w ciągu ostatnich 3 lat)

• Czy w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem objętym badaniem występowała którakolwiek z poniższych chorób serca:

  • Ostry zespół wieńcowy, pomostowanie aortalno-wieńcowe, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia 3. lub wyższego.
  • Klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association ≥II niewydolność serca lub frakcja wyrzutowa lewej komory <50%.
  • Osoby z komorowymi zaburzeniami rytmu wymagającymi interwencji klinicznej, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego lub trzeciego stopnia lub wrodzonym zespołem długiego odstępu QT. Dopuszczeni są uczestnicy z leczoną arytmią serca/migotaniem przedsionków.
  • Średni odstęp QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) >480 ms.
  • Użycie rozrusznika serca.
  • Troponina sercowa I lub N >2 x GGN.

• Czy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem występowało którekolwiek z poniższych schorzeń związanych z nadciśnieniem lub cukrzycą:

  • Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo ≥13,3 mmol/l).
  • Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg) podczas stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.
  • Historia kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
• Masz poważne, niegojące się rany, wrzody lub złamania kości. Obejmuje to historię przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia wewnątrzbrzusznego, w przypadku których musi upłynąć 6 miesięcy przed włączeniem do tego badania. Ponadto uczestnik musi przejść korekcję (lub samoistne wygojenie) perforacji/przetoki i/lub procesu podstawowego powodującego przetokę/perforację.

• Uczestnicy z objawami poważnych zaburzeń krzepnięcia lub innego znaczącego ryzyka krwotoku, takich jak:

  • Historia krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku śródrdzeniowego.
  • Zmiany nowotworowe naciekają duże naczynia krwionośne i wiążą się ze znacznym ryzykiem krwawienia.
  • W ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem wystąpiła zakrzepica lub zatorowość.
  • W ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem wystąpiło klinicznie istotne krwioplucie lub krwotok nowotworowy o dowolnej przyczynie.
  • W ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem stosowano leczenie przeciwzakrzepowe w celach terapeutycznych (z wyjątkiem heparyny drobnocząsteczkowej stosowanej w celach profilaktycznych).
  • Otrzymane leki przeciwpłytkowe, w tym między innymi aspiryna (>100 mg/dzień), klopidogrel (>75 mg/dzień), dipirydamol, tyklopidyna, cilostazol, wszelkie leki ziołowe lub ludowe, o których wiadomo, że są związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Jeśli u pacjenta występuje niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzania zabiegów drenażu (raz w miesiącu lub częściej). Dopuszczalni są uczestnicy z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX).
• Mają niekontrolowany ból związany z nowotworem, wymagający leczenia przeciwbólowego, którego nie można złagodzić za pomocą stałego schematu leczenia przeciwbólowego. W przypadku bezobjawowych zmian przerzutowych, których rozwój może powodować dysfunkcję lub nieuleczalny ból (np. obecne przerzuty w nadtwardówce niezwiązane z uciskiem rdzenia kręgowego), przed badaniem przesiewowym należy rozważyć leczenie miejscowe, jeśli to konieczne.
• Posiadać znaną lub podejrzewaną nadwrażliwość na badany lek, w tym na jakąkolwiek substancję czynną lub substancję pomocniczą.

• Ma infekcję ludzkim wirusem niedoboru odporności lub znany zespół nabytego niedoboru odporności, z następującymi wyjątkami:

  • Do badania powinni na ogół kwalifikować się uczestnicy, u których skupisko zróżnicowania 4 (CD4)+ liczba limfocytów T (CD4+) wynosi ≥350 komórek/µl na lokalne laboratorium.
  • Uczestnicy, którzy nie mieli infekcji oportunistycznej w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Mają znaną historię/dodatni wynik serologiczny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B wymagającego aktywnej terapii przeciwwirusowej (chyba że uodpornili się na skutek szczepienia lub wyleczyły się naturalne infekcje lub jeśli nie uzyskali biernej immunizacji w wyniku terapii immunoglobulinami). Osoby z dodatnią serologią muszą mieć wiremię wirusa zapalenia wątroby typu B poniżej granicy oznaczalności.
• Mają aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C; Dozwolone są osoby, które ukończyły lecznicze leczenie przeciwwirusowe z wiremią wirusa zapalenia wątroby typu C poniżej granicy oznaczalności.
• Podlegają okresom wykluczenia z innego badania doświadczalnego.
• Czy osoby bezbronne, tj. osoby, na których chęć wzięcia udziału w wolontariacie w badaniu klinicznym mogą w niewłaściwy sposób wpłynąć oczekiwania, uzasadnione lub nie, korzyści związanych z uczestnictwem lub reakcji odwetowej ze strony wyższych rangą członków hierarchii w przypadku odmowy? uczestniczyć.
• Uczestnicy, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane powstałe w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie powróciły do ​​stopnia 1. (stopień według kryteriów CTCAE v5.0) lub poniżej (chyba że badacz ustali, że określone zdarzenia niepożądane nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa uczestników, takie jak utrata włosów, neuropatia obwodowa stopnia 2. lub stabilna niedoczynność tarczycy w ramach hormonalnej terapii zastępczej) nie kwalifikują się do badania.
• Masz zespół żyły głównej górnej lub objawy ucisku rdzenia kręgowego.
• Osoby z aktywnym zapaleniem płuc lub przebytym w przeszłości zapaleniem płuc wymagającym leczenia steroidami lub z aktywną śródmiąższową chorobą płuc lub chorobą występującą w przeszłości. Osoby, u których w przeszłości występowało zwłóknienie płuc lub obecnie zdiagnozowano ciężkie choroby płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica płuc, chemiczne zapalenie płuc lub jakikolwiek inny stan powodujący znaczne upośledzenie czynności płuc. Wyjątek: Dopuszczalne są bezobjawowe zmiany śródmiąższowe spowodowane wcześniejszą radioterapią, chemioterapią lub innymi czynnikami, takimi jak palenie tytoniu.
• Czy masz aktywną gruźlicę lub historię gruźlicy, która nie była skutecznie leczona.
• Czy występują schorzenia podstawowe, które mogą zwiększać ryzyko leczenia skojarzonego lub utrudniać interpretację toksyczności i działań niepożądanych według oceny badacza lub inne scenariusze, które według badaczy uczestnik nie kwalifikuje się do badania.
• Osoby, u których oczekuje się, że w trakcie badania będą wymagały terapii lekami przeciwnowotworowymi niebędącymi przedmiotem badania.