Sikkerhet og foreløpig effektivitet av BNT327, en undersøkelsesterapi for brystkreft, når det gis i kombinasjon med kjemoterapi

Inklusjonskriterier:

• Har gitt informert samtykke ved å signere og datere skjemaet for informert samtykke før oppstart av studiespesifikke prosedyrer.
• Mann eller kvinne, alderen ≥18 år på tidspunktet for å gi informert samtykke.
• Er villig til og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplanen, de planlagte studievurderingene (inkludert deltakernes fullførte dagbøker) og andre krav til studien. Dette inkluderer at de er i stand til å forstå og følge studierelaterte instruksjoner.

• Har bekreftet lokalt tilbakevendende inoperabel eller mTNBC som definert av de nyeste retningslinjene fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP). Merk at deltakere som opprinnelig ble diagnostisert med hormonreseptorpositiv og/eller HER2-positiv brystkreft, må ha histologisk bekreftelse av TNBC i en tumorbiopsi hentet fra et lokalt tilbakefall eller fjernt metastasested.

  • Systemisk behandlingsnaive lokalt avanserte/metastatiske deltakere er kvalifisert hvis:

    • De har ikke mottatt noen tidligere systemisk terapi i lokalt avanserte ikke-operable/metastatiske omgivelser, inkludert kjemoterapi, immunterapi eller undersøkelsesmidler.
    • De har fullført behandling for stadium I-III brystkreft, hvis indisert, og det har gått ≥6 måneder mellom fullføringen av behandlingen med kurativ hensikt (f.eks. dato for primær brysttumorkirurgi eller dato for siste adjuvant kjemoterapiadministrasjon, avhengig av hva som skjedde sist) og først dokumentert lokal eller fjern sykdomsresidiv.
  • Deltakere som har mottatt én tidligere systemisk behandling i lokalt avansert/metastatisk setting er kvalifisert dersom de har mottatt systemisk kjemoterapi eller immunterapi i førstelinjeinnstillingen. Hvis immunterapi ble gitt - minimum to doser av en programmert død 1 (PD-1)/programmert dødsligand 1 (PD-L1) hemmer må ha blitt administrert i førstelinjes lokalt avanserte inoperable/metastatiske setting. Radiografisk progresjon må være dokumentert. Radiografisk progresjon er definert som utvetydig progresjon av eksisterende tumorlesjoner eller utvikling av nye tumorlesjoner som vurderes av etterforskeren.
• Har gitt en vevsprøve, arkivert eller fersk, i løpet av screeningsperioden (beinbiopsier, finnålsaspirasjonsbiopsier og prøver fra pleura- eller peritonealvæske er ikke akseptable; deltakere med bare én mållesjon er ikke kvalifisert til å gi en biopsi). Deltakernes siste formalinfikserte parafininnstøpte tumorprøve bør gis (opptil maksimalt 24 måneder før studiestart; ufargede snitt, 3-5 µm eller vevsblokk). Hvis en arkivsvulstprøve ikke er tilgjengelig, må deltakeren gjennomgå en ny biopsi, hvis det er medisinsk mulig for å være kvalifisert for studien.
• Ha minst én målbar lesjon som målrettet lesjon basert på RECIST 1.1. Lesjoner behandlet etter tidligere lokal behandling (strålebehandling, ablasjon, intervensjonsprosedyrer) anses generelt ikke som mållesjoner. Hvis lesjonen med tidligere lokal behandling er den eneste målrettede lesjonen, må evidensbasert radiologi gis for å demonstrere sykdomsprogresjon (enkeltbenmetastasen eller enkeltsentralnervesystemmetastasen bør ikke betraktes som en målbar lesjon).
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Ha en forventet levealder på minimum >3 måneder.

• Ha tilstrekkelig organfunksjon, som definert nedenfor:

  • Hematologi:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 10^9/L. Merk: Deltakere kan ikke bruke granulocyttkolonistimulerende faktor eller granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor for å oppnå disse absolutte nivåene av nøytrofiltall de siste 7 dagene.
    • Blodplateantall ≥100 × 10^9/L.
    • Hemoglobin ≥90 g/L eller 5,6 mmol/L. Merk: Kriteriet må oppfylles uten pakketransfusjon av røde blodlegemer eller uten erytropoietinavhengighet innen de siste 2 ukene.

  • Leverfunksjon:

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN).
    • Med Gilberts syndrom total bilirubin <3 mg/dL og direkte bilirubin ≤ULN. Merk at Gilberts syndrom må dokumenteres på riktig måte som tidligere medisinsk historie.
    • Deltakere uten levermetastaser alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤2 × ULN.
    • Deltakere med levermetastaser alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤5 × ULN.
    • Albumin ≥3,0 g/dL.
  • Nyrefunksjon: Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min. Cockcroft-Gault formel.
  • Kvalitativt urinprotein ≤1+. Hvis kvalitativt urinprotein ≥2+, er en 24-timers urinprotein kvantitativ test nødvendig. Hvis 24-timers urinproteinresultat er <1 g, kan deltakeren registreres.
  • Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt normalisert forhold eller protrombintid og aktivert partiell tromboplastintid ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulasjonsbehandling så lenge protrombin eller aktivert partiell tromboplastin er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulasjonsmiddel.
• Er kvinner i fertil alder (WOCBP) som har en negativ serum beta humant koriongonadotropintest ved screening og før hver IMP-dose. Kvinner født kvinner som er postmenopausale (definert som 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak) eller permanent sterilisert (verifisert av medisinske journaler) vil ikke anses som WOCBP og vil derfor ikke være pålagt å gjennomgå graviditetstesting.
• Er WOCBP som godtar å praktisere en svært effektiv form for prevensjon og å kreve at deres mannlige partnere bruker kondom, fra og med screening og kontinuerlig til 6 måneder etter at de har mottatt siste studiebehandling.
• Er menn som er seksuelt aktive med en partner født kvinne og ikke har gjennomgått en vasektomi som samtykker i å bruke kondom og å praktisere en svært effektiv prevensjonsform under studien, med start ved screening og kontinuerlig til 6 måneder etter å ha mottatt siste dose IMP .
• Er WOCBP som samtykker i å ikke donere egg (ova, oocytter) for assistert reproduksjon under studiet, med start ved screening og kontinuerlig inntil 6 måneder etter å ha mottatt siste dose IMP.
• Er menn som er villige til å avstå fra sæddonasjon, starter ved Screening og kontinuerlig inntil 6 måneder etter at de har fått siste dose IMP.

Ekskluderingskriterier:

• Er gravid eller ammer eller planlegger graviditet eller planlegger å bli far til barn under studien eller innen 60 dager eller fem halveringstider hvis kjent (det som er lengst) etter siste dose av IMP.
• Har en medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere deres velvære hvis de deltar i studien, eller som kan forhindre, begrense eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene eller prosedyrene, eller som kan påvirke overholdelse av protokollbeskrevne krav.
• Har historier om alkoholmisbruk, psykotropisk narkotikamisbruk eller ulovlig narkotikaavhengighet.

• Har mottatt noen av følgende terapier eller legemidler før studiestart:

  • Deltakere som har mottatt tidligere behandling med et PD(L)-1/Vascular Endothelial Growth Factor bispesifikt antistoff.
  • Har mottatt et systemisk antikreftregime innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller har mottatt palliativ strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling, eller har mottatt annen kjemoterapi, kurativ/lindrende strålebehandling, biologisk terapi (inkludert tumorvaksiner , cytokiner eller vekstfaktorer for svulstkontroll) eller andre eksperimentelle antitumormedisiner innen 4 uker før oppstart av studiebehandling.
  • Har mottatt andre systemiske immunstimulerende midler eller immunsuppressive terapier (som interferon-alfa [IFN-α], interleukin-2 [IL-2] eller metotreksat) innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller er innen fem halveringstider av behandlingsmedisinen (det som er lengst). Unntak: Ekskluderer lokale, intranasale, intraokulære, intraartikulære eller inhalerte kortikosteroider, kortvarig bruk (≤7 dager) av kortikosteroider for profylakse (f.eks. forebygging av kontrastmiddelallergi) eller behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhet) reaksjoner forårsaket av eksponering for allergener).
  • Har mottatt systemiske kortikosteroider (i en dose større enn 10 mg/dag av prednison eller en tilsvarende dose av andre kortikosteroider) innen 3 uker før oppstart av studiebehandling.
  • Har blitt vaksinert med levende svekket(e) vaksine(r) innen 4 uker før oppstart av studiebehandling.
  • Mottok bredspektret IV-antibiotikabehandling innen 3 uker før oppstart av studiebehandling.
  • Bruk av et hvilket som helst undersøkelsesprodukt innen fem halveringstider etter første dose eller innen 4 uker, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av studiebehandling i denne studien eller pågående deltakelse i den aktive behandlingsfasen av en annen intervensjonell klinisk studie.
• Har gjennomgått større organkirurgi (kjernenålbiopsier er tillatt >7 dager før studiestart), betydelige traumer eller invasive tannprosedyrer (som tannimplantater) innen 28 dager før oppstart av studiebehandling eller planlegger å gjennomgå elektiv kirurgi under studere. Plassering av vaskulære infusjonsenheter er tillatt.
• Har mottatt allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon.

• Har hjernemetastaser og oppfyller følgende kriterier:

  • Tilstedeværelse av metastaser i mellomhjernen, pons, medulla oblongata, ryggmargen, hjernehinnene eller ryggmargen.
  • Metastaser i storehjernen eller lillehjernen (som vist i bildeskanninger som hjerneødem og/eller progressiv tumorvekst).

  • Tilstedeværelse av cerebrale og cerebellare metastaser er tillatt hvis følgende betingelser er oppfylt:

    • Asymptomatisk og ingen behandling er nødvendig.
    • Stabil i mer enn 2 uker etter avsluttet strålebehandling, hvis mottatt strålebehandling før innskrivning.
    • Den siste behandling med kortikosteroider eller antiepileptika var mer enn 3 uker før oppstart av studiebehandling.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (f.eks. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling. De som hadde en historie med autoimmune sykdommer med forventet tilbakefall (som systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, vaskulitt, etc.), bortsett fra de med klinisk stabil autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom eller type 1 diabetes.
• Har hatt andre ondartede svulster innen 5 år før studiebehandlingen er ikke tillatt. Bortsett fra de: som har fått lokal behandling og er blitt helbredet (som basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, overfladisk eller ikke-invasiv blærekreft, karsinom in situ i livmorhalsen, duktal karsinom in situ i brystet og papillært karsinom karsinom i skjoldbruskkjertelen inkludert prostatakreft med CR i løpet av de siste 3 årene)

• Har noen av følgende hjertesykdommer innen 6 måneder før studiebehandlingen:

  • Akutt koronarsyndrom, koronar bypasstransplantasjon, kongestiv hjertesvikt, aortadisseksjon, hjerneslag eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser av grad 3 og høyere.
  • New York Heart Association funksjonell klassifisering ≥II hjertesvikt eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <50 %.
  • De som har ventrikulære arytmier som krever klinisk intervensjon, andre til tredje grads atrioventrikulær blokkering eller medfødt lang QT-syndrom. Deltakere med behandlet hjertearytmi/atrieflimmer tillates.
  • Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert ved Fridericias metode (QTcF) >480 ms.
  • Bruk av pacemaker.
  • Hjertetroponin I eller N >2 x ULN.

• Har noen av følgende hypertensjon eller diabetiske tilstander før oppstart av studiebehandling:

  • Dårlig kontrollert diabetes (fastende blodsukker ≥13,3 mmol/L).
  • Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg) under behandling med antihypertensiv medisin.
  • En historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Har alvorlige ikke-helende sår, sår eller benbrudd. Dette inkluderer anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess som det må passere et intervall på 6 måneder før opptak til denne studien. I tillegg skal deltakeren ha gjennomgått korreksjon (eller spontanheling) av perforasjonen/fistelen og/eller den underliggende prosessen som forårsaker fistelen/perforasjonen.

• Deltakere med tegn på alvorlige koagulasjonsforstyrrelser eller annen betydelig risiko for blødning som:

  • Anamnese med intrakraniell blødning eller intraspinal blødning.
  • Tumorlesjoner som invaderer store blodårer og har betydelig risiko for blødning.
  • Hadde trombose eller emboli innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
  • Hadde klinisk signifikant hemoptyse eller tumorblødning av en hvilken som helst årsak innen 1 måned før oppstart av studiebehandling.
  • Hadde antikoagulantbehandling for terapeutiske formål (unntatt lavmolekylært heparin for profylakse) innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
  • Mottatt blodplatehemmere inkludert, men ikke begrenset til, aspirin (>100 mg/dag), klopidogrel (>75 mg/dag), dipyridamol, tiklopidin, cilostazol, alle urte- eller folkemedisiner som vet å være forbundet med økt blødningsrisiko, innen 10 dager før oppstart av studiebehandling.
• Har ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Deltakere med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.
• Har ukontrollert tumorrelatert smerte som krever smertestillende behandling som ikke håndteres av et stabilt smertestillende regime. For asymptomatisk metastatisk lesjon, hvis veksten kan forårsake dysfunksjon eller uløselig smerte (f.eks. nåværende epidural metastaser som ikke er relatert til ryggmargskompresjon), bør lokal behandling vurderes før screening, hvis det er hensiktsmessig.
• Har en kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor studiebehandlingene inkludert aktiv ingrediens eller hjelpestoffer derav.

• Har humant immunsviktvirusinfeksjon eller kjent ervervet immunsviktsyndrom, med følgende unntak:

  • Deltakere med cluster of differentiation 4 (CD4)+ T-celle (CD4+) teller ≥350 celler/µL per lokalt laboratorium bør generelt være kvalifisert for studien.
  • Deltakere som ikke har hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene.
• Har en kjent historie/positiv serologi for hepatitt B som krever aktiv antiviral behandling (med mindre immun på grunn av vaksinasjon eller løst naturlig infeksjon eller med mindre passiv immunisering på grunn av immunglobulinbehandling). Personer med positiv serologi må ha hepatitt B-virus viral belastning under kvantifiseringsgrensen.
• Har aktiv hepatitt C-virusinfeksjon; personer som har fullført kurativ antiviral behandling med hepatitt C-virus viral belastning under kvantifiseringsgrensen er tillatt.
• Er underlagt eksklusjonsperioder fra en annen undersøkelsesstudie.
• Er sårbare individer, dvs. er individer hvis vilje til å være frivillig i en klinisk studie kan være utilbørlig påvirket av forventningen, enten berettiget eller ikke, om fordeler forbundet med deltakelse, eller om en gjengjeldelse fra seniormedlemmer i et hierarki i tilfelle avslag delta.
• Deltakere med bivirkninger fra tidligere antitumorbehandling som ikke har gått tilbake til grad 1 (gradert etter CTCAE v5.0-kriterier) eller lavere (med mindre etterforskeren fastslår at visse bivirkninger ikke utgjør noen sikkerhetsrisiko for deltakerne, for eksempel hårtap, grad 2 perifer nevropati eller stabil hypotyreose under hormonbehandling) er ikke kvalifisert for studien.
• Har superior vena cava syndrom eller symptomer på ryggmargskompresjon.
• De med aktiv, eller en historie med, lungebetennelse som krever behandling med steroider, eller har aktiv, eller en historie med, interstitiell lungesykdom. De med en historie med lungefibrose, eller for tiden diagnostisert med alvorlige lungesykdommer som interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, kjemisk lungebetennelse eller enhver annen tilstand som resulterer i betydelig svekkelse i lungefunksjonen. Unntak: Asymptomatiske interstitielle endringer forårsaket av tidligere strålebehandling, kjemoterapi eller andre faktorer som røyking er akseptable.
• Har aktiv tuberkulose eller historie med tuberkulose som ikke ble behandlet.
• Har underliggende(e) tilstand(er) som kan øke risikoen for kombinasjonsbehandlingen eller komplisere tolkningen av toksisiteter og bivirkninger, som bedømt av etterforskeren, eller andre scenarier som etterforskerne anser at deltakeren ikke er kvalifisert for studien.
• De som forventes å trenge ikke-studier antitumorbehandling under studien.