Studie fáze 1 By101298, perorálního inhibitoru DNA-PK, u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 a ≤ 75 let (včetně v době informovaného souhlasu).

2. Diagnostický výsledek:

   Fáze Ia: pacienti histologicky nebo cytologicky diagnostikované pokročilé maligní solidní nádory, kteří selhali, nemohou tolerovat nebo odmítají předchozí standardní léčebné režimy. Alespoň 1 měřitelná léze podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1.

3. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.

5. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně. Laboratorní testy splňující následující kritéria během 7 dnů před první dávkou studijní léčby (bez krevní transfuze, erytropoetinu, terapie rekombinantním lidským trombopoetinem nebo kolonie stimulujícím faktorem, renální substituční terapie atd., během 28 dnů před screeningovým vyšetřením) :

   Rutinní krevní test:

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/L Počet krevních destiček (PLT) ≥ 100×109/L Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L

   Funkce jater:

   Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN Alanin aminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN ALT a AST ≤ 5 × ULN a TBIL ≤ 3 × ULN u pacientů s primárními metastázami, rakovinou jater, jater nebo Gilbertův syndrom.

   Funkce ledvin:

   Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce).

   Koagulační funkce:

   Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN

6. Ženy a muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vhodných metod antikoncepce (hormonální/bariérová metoda nebo abstinence) během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před podáním.

Rozumět a být ochoten podepsat písemný informovaný souhlas a být schopen dodržovat protokol studie pro léčbu, návštěvy a další postupy studie.

Kritéria vyloučení:

• 1.Léčeno inhibitory DNA-PK. 2. Pacienti, kteří podstoupili systémovou chemoterapii, tradiční čínskou medicínu pro protinádorové indikace nebo jiná protinádorová léčiva (včetně endokrinní terapie, molekulárně cílené terapie, imunoterapie, biologické terapie atd.) během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku, nebo ti, kteří potřebují pokračovat v užívání těchto léků během studie, s následujícími třemi výjimkami: Příjem nitrosomočoviny nebo mitomycinu C, který potřebuje více než 6 týdnů od poslední dávky.

Absolvování rozsáhlé radioterapie (> 30 % ozáření kostní dřeně), která vyžaduje více než 8 týdnů od poslední radioterapie.

Anamnéza paliativní radioterapie kostních metastáz, která vyžaduje více než 2 týdny od poslední radioterapie.

3. Velký chirurgický zákrok (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva a chirurgický zákrok je naplánován během období studie.

4. Mozkové metastázy (kromě asymptomatických, stabilních více než 4 týdny před první dávkou a nevyžadující léčbu steroidy po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou, žádné zobrazovací nálezy výrazného edému kolem nádorové léze), přítomnost meningeálních metastázy nebo metastázy v mozkovém kmeni nebo přítomnost komprese míchy.

5.Historie jiných zhoubných nádorů za posledních 5 let, kromě kožního bazocelulárního karcinomu, kožního spinocelulárního karcinomu, karcinomu děložního čípku in situ nebo jiných karcinomů in situ, které prošly kurativní léčbou a během 5 let po léčbě nedošlo k recidivě.

6. Toxicita z předchozí protinádorové léčby, která se nezvrátila na CTCAE verze 5.0 stupeň 1 nebo nižší, kromě CTCAE (V5.0) Periferní neurotoxicita 2. stupně a alopecie jakéhokoli stupně.

7. Závažná nebo nekontrolovaná onemocnění podle hodnocení zkoušejícího, včetně mimo jiné: těžkého nebo nekontrolovaného diabetu (glykémie nalačno ≥ 10 mmol/l), špatně kontrolované hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg při standardizovaných antihypertenzních režimech), epilepsie, chronická obstrukční plicní nemoc, intersticiální pneumonie, plicní intersticiální fibróza, Parkinsonova nemoc, aktivní krvácení, nekontrolovaná infekce.

Kognitivní dysfunkce, psychiatrické poruchy v anamnéze, jiná nekontrolovaná doprovodná onemocnění, závislost na alkoholu, hormonální závislost nebo abúzus drog.

Imunodeficience v anamnéze, včetně pozitivních protilátek proti HIV, jiné získané nebo vrozené imunodeficitní onemocnění nebo transplantace orgánů v anamnéze.

HBsAg nebo HBcAb pozitivní a test titru HBV DNA v periferní krvi ≥ 200 IU/ml nebo ≥ 1000 kopií/ml nebo nad horní hranicí normální hodnoty v místě studie; Test na protilátky HCV pozitivní a test HCV RNA nad horní hranicí normální hodnoty v místě studie; treponema pallidum-specifická protilátka pozitivní.

Klinicky závažná gastrointestinální dysfunkce, která může ohrozit příjem, transport nebo absorpci léčiva. Například neschopnost užívat perorální léky, nekontrolovatelná nauzea nebo zvracení, masivní gastrointestinální resekce v anamnéze, gastrointestinální vřed a gastrointestinální krvácení v anamnéze během 6 měsíců před první dávkou, neléčený recidivující průjem, neléčené žaludeční onemocnění vyžadující dlouhodobé užívání PPI léky na potlačení kyselosti, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida atd.

Dřívější dysfunkce štítné žlázy nebo neschopnost udržet funkci štítné žlázy v normálních mezích ani při lékařské terapii.

8. Srdeční dysfunkce, včetně některého z následujících: infarkt myokardu za posledních 6 měsíců, srdeční selhání klasifikované jako třída II/III/IV podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA), nestabilní angina pectoris a nestabilní arytmie.

Ejekční frakce levé komory LVEF < 50 % prokázaná echokardiografií. QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce: QTcF > 470 ms (ženy), QTcF > 450 ms (muži).

9. Těhotná (pozitivní těhotenský test před podáním dávky) nebo kojící. 10.Historie závažné přecitlivělosti (např. anafylaktický šok) nebo přecitlivělosti na pomocné látky nebo jiné složky související se studovaným lékem.

Další faktory, které zkoušející považoval za nevhodné pro zařazení do studie.