Uno studio di Fase I su By101298, un inibitore orale della DNA-PK, in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile, di età ≥ 18 e ≤ 75 anni (incluso al momento del consenso informato).

2. Esito diagnostico:

   Fase Ia: pazienti con diagnosi istologica o citologica di tumori solidi maligni avanzati che hanno fallito, non possono tollerare o rifiutano precedenti regimi di trattamento standard. Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.

3. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
4. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.

5. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo. Esami di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (senza trasfusione di sangue, eritropoietina, trombopoietina umana ricombinante o terapia con fattori stimolanti le colonie, terapia sostitutiva renale, ecc., entro 28 giorni prima dell'esame di screening) :

   Esame del sangue di routine:

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L Conta piastrinica (PLT) ≥ 100×109/L Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L

   Funzione epatica:

   Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5×ULN Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5×ULN Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5×ULN ALT e AST ≤ 5×ULN e TBIL ≤ 3×ULN per pazienti con cancro epatico primario, metastasi epatiche, o la sindrome di Gilbert.

   Funzione renale:

   Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault).

   Funzione di coagulazione:

   Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5×ULN

6. Le donne e gli uomini in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi appropriati (metodo ormonale/di barriera o astinenza) durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della somministrazione.

Comprendere ed essere disposto a firmare il consenso informato scritto ed essere in grado di seguire il protocollo dello studio per il trattamento, le visite e le altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• 1.Trattati con inibitori del DNA-PK. 2.Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia sistemica, medicina tradizionale cinese per indicazioni antitumorali o altri farmaci antitumorali (inclusa terapia endocrina, terapia a bersaglio molecolare, immunoterapia, terapia biologica, ecc.) entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale è più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio, o coloro che necessitano di continuare a ricevere questi farmaci durante lo studio, con le seguenti tre eccezioni: Ricezione di nitrosourea o mitomicina C, che necessitano di più di 6 settimane dall'ultima dose.

Ricevere radioterapia estesa (> 30% delle radiazioni del midollo osseo), che necessita di più di 8 settimane dall'ultima radioterapia.

Anamnesi di radioterapia palliativa per metastasi ossee, che siano trascorse più di 2 settimane dall'ultima radioterapia.

3.Intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio e intervento chirurgico programmato durante il periodo dello studio.

4. Metastasi cerebrali (tranne asintomatiche, stabili per più di 4 settimane prima della prima dose e che non richiedono terapia steroidea per almeno 4 settimane prima della prima dose, nessun riscontro all'imaging di marcato edema intorno alla lesione tumorale), presenza di meninge metastasi o metastasi del tronco cerebrale o presenza di compressione del midollo spinale.

5.Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare, del carcinoma cutaneo a cellule squamose, del carcinoma cervicale in situ o di altri carcinomi in situ che sono stati sottoposti a trattamento curativo e non hanno avuto recidiva entro 5 anni dal trattamento.

6. Tossicità derivanti da precedenti terapie antitumorali che non sono ritornate al grado 1 o inferiore del CTCAE versione 5.0, eccetto CTCAE (V5.0) Neurotossicità periferica di grado 2 e alopecia di qualsiasi grado.

7. Patologie gravi o non controllate valutate dallo sperimentatore, incluse ma non limitate a: diabete grave o non controllato (glicemia a digiuno ≥ 10 mmol/L), ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg con regimi antipertensivi standardizzati), epilessia, malattia polmonare cronica ostruttiva, polmonite interstiziale, fibrosi interstiziale polmonare, morbo di Parkinson, sanguinamento attivo, infezione incontrollata.

Disfunzione cognitiva, storia di disturbi psichiatrici, altre malattie concomitanti non controllate, dipendenza da alcol, dipendenza da ormoni o abuso di droghe.

Storia di immunodeficienza, inclusa positività agli anticorpi HIV, altra malattia da immunodeficienza acquisita o congenita o storia di trapianto di organi.

HBsAg o HBcAb positivo e test del titolo HBV DNA nel sangue periferico ≥ 200 UI/ml o ≥ 1000 copie/ml o superiore al limite superiore del valore normale nel centro dello studio; Test anticorpale HCV positivo e test HCV RNA superiore al limite superiore del valore normale nel centro dello studio; positività agli anticorpi specifici del treponema pallidum.

Disfunzione gastrointestinale clinicamente grave che può compromettere l’assunzione, il trasporto o l’assorbimento del farmaco. Ad esempio, incapacità di assumere farmaci per via orale, nausea o vomito incontrollabili, storia di resezione gastrointestinale massiccia, storia di ulcera gastrointestinale e sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la prima dose, diarrea ricorrente non trattata, malattia dello stomaco non trattata che richiede l'uso a lungo termine di PPI soppressori dell'acidità, morbo di Crohn, colite ulcerosa, ecc.

Pregressa disfunzione tiroidea o incapacità di mantenere la funzione tiroidea entro limiti normali anche con la terapia medica.

8. Disfunzione cardiaca, inclusa una delle seguenti: infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, insufficienza cardiaca classificata come Classe II/III/IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instabile e aritmia instabile.

Frazione di eiezione ventricolare sinistra LVEF < 50% evidenziata dall'ecocardiografia. Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia: QTcF > 470 msec (femmine), QTcF > 450 msec (maschi).

9.Incinta (test di gravidanza positivo prima della somministrazione) o in allattamento. 10.Storia di grave ipersensibilità (ad es. shock anafilattico) o ipersensibilità agli eccipienti o ad altri ingredienti associati al farmaco in studio.

Altri fattori considerati inadatti per l'arruolamento nello studio da parte dello sperimentatore.