Badanie fazy I By101298, doustnego inhibitora DNA-PK, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 i ≤ 75 lat (włącznie w momencie wyrażenia świadomej zgody).

2. Wynik diagnostyczny:

   Faza Ia: pacjenci z zaawansowanym złośliwym guzem litym, zdiagnozowanym histologicznie lub cytologicznie, u których leczenie okazało się nieskuteczne, nie tolerują lub odmawiają wcześniejszego standardowego leczenia. Co najmniej 1 mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1.

3. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
4. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 do 1.

5. Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego. Badania laboratoryjne spełniające poniższe kryteria w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (bez transfuzji krwi, erytropoetyny, terapii rekombinowaną ludzką trombopoetyną lub czynnikiem stymulującym kolonie, terapii nerkozastępczej itp., w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym) :

   Rutynowe badanie krwi:

   Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/L Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100×109/L Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L

   Funkcja wątroby:

   Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5×ULN Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5×GGN Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5×GGN ALT i AST ≤ 5×GGN i TBIL ≤ 3×GGN dla pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby, przerzutami do wątroby, lub zespół Gilberta.

   Czynność nerek:

   Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta).

   Funkcja krzepnięcia:

   Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5×ULN

6. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji (metoda hormonalna/barierowa lub abstynencja) w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem.

Rozumieć i chcieć podpisać pisemną świadomą zgodę oraz być w stanie przestrzegać protokołu badania w zakresie leczenia, wizyt i innych procedur badania.

Kryteria wyłączenia:

• 1.Leczone inhibitorami DNA-PK. 2. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię ogólnoustrojową, tradycyjną medycynę chińską ze wskazań przeciwnowotworowych lub inne leki przeciwnowotworowe (w tym terapię hormonalną, terapię celowaną molekularnie, immunoterapię, terapię biologiczną itp.) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku lub tych, którzy muszą kontynuować przyjmowanie tych leków w trakcie badania, z trzema następującymi wyjątkami: Otrzymujący nitrozomocznik lub mitomycynę C, którym potrzeba więcej niż 6 tygodni od ostatniej dawki.

Poddanie intensywnej radioterapii (> 30% napromieniania szpiku kostnego), która wymaga więcej niż 8 tygodni od ostatniej radioterapii.

Historia paliatywnej radioterapii przerzutów do kości, która wymaga więcej niż 2 tygodni od ostatniej radioterapii.

3.Duża operacja (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a operacja jest zaplanowana w okresie badania.

4. Przerzuty do mózgu (z wyjątkiem bezobjawowych, stabilnych przez ponad 4 tygodnie przed pierwszą dawką i niewymagających terapii steroidami przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką, w badaniach obrazowych nie stwierdza się wyraźnego obrzęku wokół zmiany nowotworowej), obecność opon mózgowo-rdzeniowych przerzuty lub przerzuty do pnia mózgu lub obecność ucisku na rdzeń kręgowy.

5. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ, które zostały poddane leczeniu leczniczemu i nie miały nawrotu w ciągu 5 lat po leczeniu.

6. Toksyczność wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która nie powróciła do wersji 5.0 CTCAE, stopnia 1 lub niższego, z wyjątkiem CTCAE (V5.0) Neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 i łysienie dowolnego stopnia.

7. Poważne lub niekontrolowane choroby według oceny badacza, w tym między innymi: ciężka lub niekontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo ≥ 10 mmol/l), źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg w ramach standardowych schematów leczenia hipotensyjnego), padaczka, przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, choroba Parkinsona, czynne krwawienie, niekontrolowane zakażenie.

Zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia psychiczne w wywiadzie, inne niekontrolowane choroby współistniejące, uzależnienie od alkoholu, uzależnienie od hormonów lub nadużywanie narkotyków.

Historia niedoborów odporności, w tym dodatnich przeciwciał przeciwko wirusowi HIV, inna nabyta lub wrodzona choroba niedoboru odporności lub historia przeszczepiania narządów.

HBsAg lub HBcAb dodatni i miano HBV DNA krwi obwodowej ≥ 200 IU/ml lub ≥ 1000 kopii/ml lub powyżej górnej granicy normy w ośrodku badawczym; Wynik testu na przeciwciała HCV dodatni, a wynik testu RNA HCV powyżej górnej granicy normy w miejscu badania; dodatni wynik przeciwciał swoistych dla treponema pallidum.

Klinicznie poważne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą utrudniać przyjmowanie, transport lub wchłanianie leku. Na przykład niemożność przyjmowania leków doustnych, niekontrolowane nudności lub wymioty, rozległa resekcja przewodu pokarmowego w wywiadzie, wrzody żołądka i krwawienia z przewodu pokarmowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, nieleczona nawracająca biegunka, nieleczona choroba żołądka wymagająca długotrwałego stosowania IPP leki zmniejszające kwasowość, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego itp.

Wcześniejsza dysfunkcja tarczycy lub niemożność utrzymania jej w normalnych granicach, nawet podczas leczenia farmakologicznego.

8. Dysfunkcja serca, w tym którekolwiek z poniższych: zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niewydolność serca sklasyfikowana w klasie II/III/IV według klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna i niestabilna arytmia.

Frakcja wyrzutowa lewej komory LVEF < 50% wykazana w badaniu echokardiograficznym. Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericii: QTcF > 470 ms (kobiety), QTcF > 450 ms (mężczyźni).

9.Ciąża (pozytywny test ciążowy przed podaniem dawki) lub karmiąca piersią. 10. Historia ciężkiej nadwrażliwości (np. wstrząsu anafilaktycznego) lub nadwrażliwości na substancje pomocnicze lub inne składniki związane z badanym lekiem.

Inne czynniki uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia do badania.