Een fase I-studie van By101298, een orale DNA-PK-remmer, bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten, ≥ 18 en ≤ 75 jaar oud (inclusief op het moment van geïnformeerde toestemming).

2. Diagnostische uitkomst:

   Fase Ia: patiënten met histologisch of cytologisch gediagnosticeerde gevorderde kwaadaardige solide tumoren die eerdere standaardbehandelingsregimes hebben gefaald, niet kunnen verdragen of weigeren. Ten minste 1 meetbare laesie volgens de criteria van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.

3. Levensverwachting ≥ 3 maanden.
4. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tot 1.

5. Adequate orgaan- en beenmergfunctie. Laboratoriumtests die aan de volgende criteria voldoen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (zonder bloedtransfusie, erytropoëtine, recombinant humaan trombopoëtine of koloniestimulerende factortherapie, nierfunctievervangende therapie, enz., binnen 28 dagen voorafgaand aan het screeningsonderzoek) :

   Routinematig bloedonderzoek:

   Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100×109/l Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l

   Leverfunctie:

   Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5×ULN Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5×ULN Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN ALT en AST ≤ 5×ULN en TBIL ≤ 3×ULN voor patiënten met primaire leverkanker, levermetastasen, of het Gilbert-syndroom.

   Nierfunctie:

   Creatinineklaring ≥ 50 ml/min (berekend volgens de Cockcroft-Gault-formule).

   Stollingsfunctie:

   Internationaal genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5×ULN

6. Vrouwen en mannen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van geschikte anticonceptiemethoden (hormonale/barrièremethode of onthouding) tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór toediening een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.

Begrijp en ben bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen en in staat te zijn het onderzoeksprotocol voor behandeling, bezoeken en andere onderzoeksprocedures te volgen.

Uitsluitingscriteria:

• 1.Behandeld met DNA-PK-remmers. 2.Patiënten die systemische chemotherapie, traditionele Chinese geneeskunde voor antitumorindicaties of andere antitumormedicijnen (waaronder endocriene therapie, moleculair gerichte therapie, immuuntherapie, biologische therapie, etc.) hebben gekregen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer duurt) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of degenen die deze geneesmiddelen tijdens het onderzoek moeten blijven ontvangen, met de volgende drie uitzonderingen: Ontvangen van nitrosourea of ​​mitomycine C, waarvoor meer dan 6 weken na de laatste dosis nodig is.

Het ontvangen van uitgebreide radiotherapie (> 30% van de beenmergbestraling), waarvoor meer dan 8 weken na de laatste radiotherapie nodig is.

Voorgeschiedenis van palliatieve radiotherapie voor botmetastasen, waarbij meer dan 2 weken na de laatste radiotherapie nodig is.

3. Een grote operatie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en een operatie is gepland tijdens de onderzoeksperiode.

4. Hersenmetastasen (behalve asymptomatisch, stabiel gedurende meer dan 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis en waarvoor gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis geen behandeling met steroïden nodig is, geen beeldvormingsbevindingen van uitgesproken oedeem rond de tumorlaesie), aanwezigheid van meningeale metastase of hersenstammetastase, of aanwezigheid van compressie van het ruggenmerg.

5. Geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, baarmoederhalscarcinoom in situ of andere carcinomen in situ die curatieve behandeling hebben ondergaan en binnen 5 jaar na de behandeling geen recidief hebben gehad.

6. Toxiciteiten als gevolg van eerdere antitumortherapie die niet zijn hersteld naar CTCAE versie 5.0 graad 1 of lager, behalve CTCAE (V5.0) Graad 2 perifere neurotoxiciteit en alopecia van welke graad dan ook.

7. Ernstige of ongecontroleerde ziekten zoals beoordeeld door de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot: ernstige of ongecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose ≥ 10 mmol/l), slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg onder gestandaardiseerde antihypertensieve behandelingen), epilepsie, chronische obstructieve longziekte, interstitiële pneumonie, pulmonale interstitiële fibrose, ziekte van Parkinson, actieve bloeding, ongecontroleerde infectie.

Cognitieve disfunctie, geschiedenis van psychiatrische stoornissen, andere ongecontroleerde bijkomende ziekten, alcoholverslaving, hormoonafhankelijkheid of drugsmisbruik.

Voorgeschiedenis van immuundeficiëntie, waaronder HIV-antilichaampositief, andere verworven of aangeboren immuundeficiëntieziekte, of voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.

HBsAg- of HBcAb-positief en HBV-DNA-titertest in perifeer bloed ≥ 200 IE/ml of ≥ 1000 kopieën/ml of boven de bovengrens van de normale waarde op de onderzoekslocatie; HCV-antilichaamtest positief en HCV-RNA-test boven de bovengrens van de normale waarde op de onderzoekslocatie; treponema pallidum-specifiek antilichaam positief.

Klinisch ernstige gastro-intestinale disfunctie die de inname, het transport of de absorptie van geneesmiddelen kan belemmeren. Bijvoorbeeld onvermogen om orale medicatie in te nemen, onbeheersbare misselijkheid of braken, voorgeschiedenis van massale gastro-intestinale resectie, voorgeschiedenis van gastro-intestinale zweren en gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis, onbehandelde terugkerende diarree, onbehandelde maagziekte die langdurig gebruik van PPI vereist zuuronderdrukkers, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, enz.

Eerdere schildklierdisfunctie of onvermogen om de schildklierfunctie binnen normale grenzen te houden, zelfs met medische therapie.

8. Hartstoornissen, waaronder een van de volgende: myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, hartfalen geclassificeerd als klasse II/III/IV volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA), onstabiele angina pectoris en onstabiele aritmie.

Linkerventrikel-ejectiefractie LVEF < 50%, aangetoond door echocardiografie. QT-interval gecorrigeerd met behulp van de formule van Fridericia: QTcF > 470 msec (vrouwen), QTcF > 450 msec (mannen).

9. Zwanger (positieve zwangerschapstest voorafgaand aan de dosering) of borstvoeding gevend. 10. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid (bijv. anafylactische shock) of overgevoeligheid voor hulpstoffen of andere ingrediënten die verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel.

Andere factoren die door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd voor deelname aan het onderzoek.