Um estudo de fase I de By101298, um inibidor oral de DNA-PK, em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino, ≥ 18 e ≤ 75 anos de idade (inclusive no momento do consentimento informado).

2. Resultado diagnóstico:

   Fase Ia: pacientes com tumores sólidos malignos avançados com diagnóstico histológico ou citológico que falharam, não toleram ou recusam regimes de tratamento padrão anteriores. Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios v1.1 dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).

3. Expectativa de vida ≥ 3 meses.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1.

5. Função adequada dos órgãos e da medula óssea. Testes laboratoriais que atendam aos seguintes critérios nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo (sem transfusão de sangue, eritropoetina, trombopoietina humana recombinante ou terapia com fator estimulador de colônias, terapia de substituição renal, etc., nos 28 dias anteriores ao exame de triagem) :

   Exame de sangue de rotina:

   Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L

   Função hepática:

   Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×ULN Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN ALT e AST ≤ 5×ULN e TBIL ≤ 3×ULN para pacientes com câncer primário de fígado, metástases hepáticas, ou síndrome de Gilbert.

   Função renal:

   Clearance de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault).

   Função de coagulação:

   Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5×ULN

6. Mulheres e homens com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos apropriados (método hormonal/de barreira ou abstinência) durante o estudo e por 3 meses após a última dose. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo nos 7 dias anteriores à administração.

Compreender e estar disposto a assinar o consentimento informado por escrito e ser capaz de seguir o protocolo do estudo para tratamento, visitas e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• 1.Tratado com inibidores de DNA-PK. 2. Pacientes que receberam quimioterapia sistêmica, medicina tradicional chinesa para indicações antitumorais ou outros medicamentos antitumorais (incluindo terapia endócrina, terapia molecular direcionada, imunoterapia, terapia biológica, etc.) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for é mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou aqueles que precisam continuar recebendo esses medicamentos durante o estudo, com as três exceções a seguir: Receber nitrosoureia ou mitomicina C, que precisa de mais de 6 semanas a partir da última dose.

Receber radioterapia extensa (> 30% da radiação da medula óssea), que necessita de mais de 8 semanas desde a última radioterapia.

História de radioterapia paliativa para metástases ósseas, que necessita de mais de 2 semanas desde a última radioterapia.

3.Cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo e a cirurgia está agendada durante o período do estudo.

4. Metástase cerebral (exceto assintomática, estável por mais de 4 semanas antes da primeira dose e sem necessidade de terapia com esteróides por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose, sem achados de imagem de edema acentuado ao redor da lesão tumoral), presença de meninge metástase ou metástase no tronco cerebral, ou presença de compressão da medula espinhal.

5.Histórico de outras doenças malignas nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma cervical in situ ou outros carcinomas in situ que foram submetidos a tratamento curativo e não tiveram recorrência dentro de 5 anos após o tratamento.

6. Toxicidades de terapia antitumoral anterior que não se recuperaram para CTCAE versão 5.0 Grau 1 ou inferior, exceto CTCAE (V5.0) Neurotoxicidade periférica de grau 2 e alopecia de qualquer grau.

7.Doenças graves ou não controladas avaliadas pelo investigador, incluindo, mas não se limitando a: Diabetes grave ou não controlado (glicemia em jejum ≥ 10 mmol/L), hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg sob regimes anti-hipertensivos padronizados), epilepsia, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia intersticial, fibrose intersticial pulmonar, doença de Parkinson, sangramento ativo, infecção não controlada.

Disfunção cognitiva, história de transtornos psiquiátricos, outras doenças concomitantes não controladas, dependência de álcool, dependência hormonal ou abuso de drogas.

História de imunodeficiência, incluindo anticorpos anti-HIV positivos, outra doença de imunodeficiência adquirida ou congênita ou história de transplante de órgãos.

HBsAg ou HBcAb positivo e teste de título de DNA de HBV no sangue periférico ≥ 200 UI/mL ou ≥ 1000 cópias/mL ou acima do limite superior do valor normal no local do estudo; Teste de anticorpos do HCV positivo e teste de RNA do HCV acima do limite superior do valor normal no local do estudo; anticorpo específico para treponema pallidum positivo.

Disfunção gastrointestinal clinicamente grave que pode comprometer a ingestão, transporte ou absorção do medicamento. Por exemplo, incapacidade de tomar medicação oral, náuseas ou vómitos incontroláveis, história de ressecção gastrointestinal maciça, história de úlcera gastrointestinal e hemorragia gastrointestinal nos 6 meses anteriores à primeira dose, diarreia recorrente não tratada, doença estomacal não tratada que requer uso prolongado de IBP supressores de ácido, doença de Crohn, colite ulcerativa, etc.

Disfunção tireoidiana prévia ou incapacidade de manter a função tireoidiana dentro dos limites normais, mesmo com terapia médica.

8. Disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes: infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca classificada como Classe II/III/IV de acordo com a Classificação Funcional da New York Heart Association (NYHA), angina de peito instável e arritmia instável.

Fração de ejeção do ventrículo esquerdo FEVE < 50% demonstrada pela ecocardiografia. Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia: QTcF > 470 mseg (mulheres), QTcF > 450 mseg (homens).

9.Grávidas (teste de gravidez positivo antes da dosagem) ou lactantes. 10.Histórico de hipersensibilidade grave (por exemplo, choque anafilático) ou hipersensibilidade a excipientes ou outros ingredientes associados ao medicamento em estudo.

Outros fatores considerados inadequados para inscrição no estudo pelo investigador.