Une étude de phase I sur By101298, un inhibiteur oral de l'ADN-PK, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Patients de sexe masculin ou féminin, âgés de ≥ 18 et ≤ 75 ans (inclus au moment du consentement éclairé).

2. Résultat du diagnostic :

   Phase Ia : patients diagnostiqués histologiquement ou cytologiquement avec des tumeurs solides malignes avancées qui ont échoué, ne peuvent pas tolérer ou refusent les schémas thérapeutiques standard antérieurs. Au moins 1 lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.

3. Espérance de vie ≥ 3 mois.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 à 1.

5. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse. Tests de laboratoire répondant aux critères suivants dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude (sans transfusion sanguine, érythropoïétine, thrombopoïétine humaine recombinante ou traitement par facteur de stimulation des colonies, traitement de remplacement rénal, etc., dans les 28 jours précédant l'examen de dépistage) :

   Prise de sang de routine :

   Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×109/L Nombre de plaquettes (PLT) ≥ 100×109/L Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L

   Fonction hépatique :

   Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ALT et AST ≤ 5 × LSN et TBIL ≤ 3 × LSN pour les patients atteints d'un cancer primitif du foie, de métastases hépatiques, ou le syndrome de Gilbert.

   Fonction rénale:

   Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (calculée selon la formule Cockcroft-Gault).

   Fonction coagulante :

   Rapport international normalisé (INR) et temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN

6. Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception appropriées (méthode hormonale/barrière ou abstinence) pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration.

Comprendre et être prêt à signer un consentement éclairé écrit et être capable de suivre le protocole d'étude pour le traitement, les visites et autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

• 1. Traité avec des inhibiteurs d'ADN-PK. 2.Patients ayant reçu une chimiothérapie systémique, de la médecine traditionnelle chinoise pour des indications antitumorales ou d'autres médicaments antitumoraux (y compris une thérapie endocrinienne, une thérapie moléculaire ciblée, une immunothérapie, une thérapie biologique, etc.) dans un délai de 4 semaines ou de 5 demi-vies (selon la est plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude, ou ceux qui doivent continuer à recevoir ces médicaments pendant l'étude, avec les trois exceptions suivantes : Recevoir de la nitrosourée ou de la mitomycine C, qui nécessite plus de 6 semaines à compter de la dernière dose.

Recevoir une radiothérapie étendue (> 30 % de la radiation de la moelle osseuse), qui nécessite plus de 8 semaines à compter de la dernière radiothérapie.

Antécédents de radiothérapie palliative pour métastases osseuses, qui nécessitent plus de 2 semaines à compter de la dernière radiothérapie.

3. Chirurgie majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude et une intervention chirurgicale est programmée pendant la période d'étude.

4. Métastases cérébrales (sauf asymptomatiques, stables depuis plus de 4 semaines avant la première dose et ne nécessitant pas de corticothérapie pendant au moins 4 semaines avant la première dose, aucun résultat d'imagerie d'œdème marqué autour de la lésion tumorale), présence de lésions méningées. métastases ou métastases du tronc cérébral, ou présence d'une compression de la moelle épinière.

5. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire cutané, du carcinome épidermoïde cutané, du carcinome cervical in situ ou d'autres carcinomes in situ qui ont subi un traitement curatif et n'ont eu aucune récidive dans les 5 ans suivant le traitement.

6. Toxicités résultant d'un traitement antitumoral antérieur qui ne sont pas revenues à la version CTCAE 5.0 Grade 1 ou moins, à l'exception de CTCAE (V5.0) Neurotoxicité périphérique de grade 2 et alopécie de tout grade.

7. Maladies graves ou incontrôlées évaluées par l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter : Diabète sévère ou incontrôlé (glycémie à jeun ≥ 10 mmol/L), hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg sous régimes antihypertenseurs standardisés), épilepsie, maladie pulmonaire obstructive chronique, pneumonie interstitielle, fibrose interstitielle pulmonaire, maladie de Parkinson, saignement actif, infection incontrôlée.

Dysfonctionnement cognitif, antécédents de troubles psychiatriques, autres maladies concomitantes incontrôlées, dépendance à l'alcool, dépendance hormonale ou abus de drogues.

Antécédents d'immunodéficience, y compris séropositivité aux anticorps anti-VIH, autre maladie d'immunodéficience acquise ou congénitale, ou antécédents de transplantation d'organe.

AgHBs ou HBcAb positif et test de titre d'ADN du VHB dans le sang périphérique ≥ 200 UI/mL ou ≥ 1 000 copies/mL ou au-dessus de la limite supérieure de la valeur normale sur le site d'étude ; Test d'anticorps anti-VHC positif et test d'ARN du VHC supérieur à la limite supérieure de la valeur normale sur le site d'étude ; Anticorps spécifique du tréponème pallidum positif.

Dysfonctionnement gastro-intestinal cliniquement grave pouvant compromettre la prise, le transport ou l’absorption du médicament. Par exemple, incapacité à prendre des médicaments par voie orale, nausées ou vomissements incontrôlables, antécédents de résection gastro-intestinale massive, antécédents d'ulcère gastro-intestinal et d'hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant la première dose, diarrhée récurrente non traitée, maladie de l'estomac non traitée nécessitant une utilisation à long terme d'IPP. antiacides, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, etc.

Dysfonctionnement thyroïdien antérieur ou incapacité à maintenir la fonction thyroïdienne dans les limites normales, même avec un traitement médical.

8.Dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants : infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, insuffisance cardiaque classée classe II/III/IV selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA), angine de poitrine instable et arythmie instable.

Fraction d'éjection ventriculaire gauche FEVG < 50 % montrée par échocardiographie. Intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia : QTcF > 470 msec (femelles), QTcF > 450 msec (hommes).

9. Enceinte (test de grossesse positif avant l'administration) ou allaitante. 10. Antécédents d'hypersensibilité grave (par exemple, choc anaphylactique) ou d'hypersensibilité aux excipients ou à d'autres ingrédients associés au médicament à l'étude.

Autres facteurs considérés comme inappropriés pour l'inscription à l'étude par l'investigateur.