Исследование фазы I By101298, перорального ингибитора ДНК-ПК, у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 и ≤ 75 лет (включительно на момент информированного согласия).

2. Результат диагностики:

   Фаза Ia: пациенты, у которых гистологически или цитологически диагностированы поздние злокачественные солидные опухоли, которые оказались неэффективными, не переносят или отказываются от предшествующих стандартных схем лечения. По крайней мере, 1 измеримое поражение в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.

3. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

5. Адекватная функция органов и костного мозга. Лабораторные исследования, соответствующие следующим критериям, в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата (без переливания крови, терапии эритропоэтином, рекомбинантным человеческим тромбопоэтином или колониестимулирующим фактором, заместительной почечной терапии и т. д. в течение 28 дней до скринингового обследования) :

   Обычный анализ крови:

   Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5×109/л Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100×109/л Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л

   Печеночная функция:

   Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5×ULN Аспартатаминотрансфераза (AST) ≤ 2,5×ULN Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5×ULN АЛТ и АСТ ≤ 5×ULN и TBIL ≤ 3×ULN для пациентов с первичным раком печени, метастазами в печень, или синдром Жильбера.

   Почечная функция:

   Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта).

   Функция коагуляции:

   Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5×ВГН.

6. Женщины и мужчины детородного возраста должны согласиться использовать соответствующие методы контрацепции (гормональный/барьерный метод или воздержание) во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до введения.

Понимать и быть готовым подписать письменное информированное согласие и быть в состоянии следовать протоколу исследования в отношении лечения, посещений и других процедур исследования.

Критерий исключения:

• 1. Обработка ингибиторами ДНК-РК. 2. Пациенты, которые получали системную химиотерапию, традиционную китайскую медицину по противоопухолевым показаниям или другие противоопухолевые препараты (включая эндокринную терапию, молекулярную таргетную терапию, иммунотерапию, биологическую терапию и т. д.) в течение 4 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы исследуемого препарата, или тех, кому необходимо продолжать прием этих препаратов во время исследования, за следующими тремя исключениями: Прием нитромочевины или митомицина С, для которого требуется более 6 недель с момента приема последней дозы.

Получает обширную лучевую терапию (> 30% облучения костного мозга), для которой требуется более 8 недель после последней лучевой терапии.

В анамнезе паллиативная лучевая терапия метастазов в кости, для которой требуется более 2 недель после последней лучевой терапии.

3. Крупное хирургическое вмешательство (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата, и операция запланирована в течение периода исследования.

4. Метастазы в головной мозг (за исключением бессимптомных, стабильных в течение более 4 недель до введения первой дозы и не требующих стероидной терапии в течение как минимум 4 недель до первой дозы, отсутствия при визуализации выраженного отека вокруг опухолевого поражения), наличия менингеальных поражений. метастазы или метастазы в стволе головного мозга или наличие компрессии спинного мозга.

5. В анамнезе имеются другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или других карцином in situ, которые подверглись радикальному лечению и не имели рецидивов в течение 5 лет после лечения.

6. Токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, которая не восстановилась до CTCAE версии 5.0, степени 1 или ниже, за исключением CTCAE (V5.0). Периферическая нейротоксичность 2 степени и алопеция любой степени.

7. Серьезные или неконтролируемые заболевания по оценке исследователя, включая, помимо прочего: тяжелый или неконтролируемый диабет (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 10 ммоль/л), плохо контролируемую гипертензию (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥). 100 мм рт.ст. при стандартизированных антигипертензивных режимах), эпилепсия, хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальная пневмония, интерстициальный фиброз легких, болезнь Паркинсона, активное кровотечение, неконтролируемая инфекция.

Когнитивная дисфункция, психические расстройства в анамнезе, другие неконтролируемые сопутствующие заболевания, алкогольная зависимость, гормональная зависимость или злоупотребление наркотиками.

Иммунодефицит в анамнезе, включая положительный результат на антитела к ВИЧ, другие приобретенные или врожденные заболевания иммунодефицита или трансплантация органов в анамнезе.

HBsAg или HBcAb положительный, а титр ДНК HBV в периферической крови ≥ 200 МЕ/мл или ≥ 1000 копий/мл или выше верхнего предела нормального значения в месте исследования; Тест на антитела к ВГС положительный, а тест на РНК ВГС выше верхнего предела нормального значения в месте исследования; Положительный результат на антитела, специфичные к бледной трепонеме.

Клинически серьезная желудочно-кишечная дисфункция, которая может поставить под угрозу прием, транспорт или всасывание лекарств. Например, невозможность приема пероральных препаратов, неконтролируемая тошнота или рвота, массивная резекция желудочно-кишечного тракта в анамнезе, язва желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе в течение 6 месяцев до приема первой дозы, нелеченая рецидивирующая диарея, нелеченное заболевание желудка, требующее длительного применения ИПП. кислотосупрессоры, болезнь Крона, язвенный колит и т. д.

Предшествующая дисфункция щитовидной железы или неспособность поддерживать функцию щитовидной железы в нормальных пределах даже при медикаментозной терапии.

8. Сердечная дисфункция, включая любое из следующего: инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, сердечная недостаточность, отнесенная к классу II/III/IV в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия и нестабильная аритмия.

Фракция выброса левого желудочка ФВЛЖ < 50% по данным эхокардиографии. Интервал QT скорректирован по формуле Фридерисии: QTcF > 470 мс (женщины), QTcF > 450 мс (мужчины).

9. Беременные (положительный тест на беременность перед применением) или кормящие грудью. 10. История серьезной гиперчувствительности (например, анафилактического шока) или гиперчувствительности к вспомогательным веществам или другим ингредиентам, связанным с исследуемым препаратом.

Другие факторы, которые исследователь считает неподходящими для включения в исследование.