Eine Phase-I-Studie zu By101298, einem oralen DNA-PK-Inhibitor, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 und ≤ 75 Jahren (einschließlich zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung).

2. Diagnoseergebnis:

   Phase Ia: Patienten, bei denen histologisch oder zytologisch fortgeschrittene bösartige solide Tumoren diagnostiziert wurden und die bisher versagt haben, die vorherige Standardbehandlung nicht vertragen oder diese ablehnen. Mindestens 1 messbare Läsion gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.

3. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1.

5. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion. Labortests, die die folgenden Kriterien innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfüllen (ohne Bluttransfusion, Erythropoietin, Therapie mit rekombinantem humanem Thrombopoietin oder koloniestimulierendem Faktor, Nierenersatztherapie usw., innerhalb von 28 Tagen vor der Screening-Untersuchung) :

   Routinemäßiger Bluttest:

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/L Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×109/L Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L

   Leberfunktion:

   Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN ALT und AST ≤ 5×ULN und TBIL ≤ 3×ULN für Patienten mit primärem Leberkrebs, Lebermetastasen, oder Gilbert-Syndrom.

   Nierenfunktion:

   Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel).

   Koagulationsfunktion:

   International Normalised Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5×ULN

6. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis geeignete Verhütungsmethoden (Hormon-/Barrieremethode oder Abstinenz) anzuwenden. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.

Verstehen Sie und seien Sie bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und in der Lage zu sein, das Studienprotokoll für Behandlungen, Besuche und andere Studienverfahren zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Mit DNA-PK-Inhibitoren behandelt. 2. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was gilt) eine systemische Chemotherapie, traditionelle chinesische Medizin zur Behandlung von Tumorerkrankungen oder andere Tumormedikamente (einschließlich endokriner Therapie, gezielter molekularer Therapie, Immuntherapie, biologischer Therapie usw.) erhalten haben ist länger) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, oder diejenigen, die diese Medikamente während der Studie weiterhin erhalten müssen, mit den folgenden drei Ausnahmen: Erhalt von Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C, bei dem seit der letzten Dosis mehr als 6 Wochen vergehen.

Sie erhalten eine umfangreiche Strahlentherapie (> 30 % der Knochenmarksbestrahlung), die seit der letzten Strahlentherapie mehr als 8 Wochen dauert.

Vorgeschichte einer palliativen Strahlentherapie bei Knochenmetastasen, die seit der letzten Strahlentherapie mehr als 2 Wochen dauert.

3. Größere chirurgische Eingriffe (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und eine Operation ist während des Studienzeitraums geplant.

4. Hirnmetastasen (außer asymptomatisch, stabil für mehr als 4 Wochen vor der ersten Dosis und ohne Notwendigkeit einer Steroidtherapie für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis, keine bildgebenden Befunde eines deutlichen Ödems um die Tumorläsion), Vorhandensein von meningealen Metastasen Metastasierung oder Hirnstammmetastasierung oder Vorhandensein einer Rückenmarkskompression.

5. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von Hautbasalzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen der Haut, Zervixkarzinomen in situ oder anderen Karzinomen in situ, die einer kurativen Behandlung unterzogen wurden und innerhalb von 5 Jahren nach der Behandlung kein Wiederauftreten erlitten haben.

6. Toxizitäten aus einer früheren Antitumortherapie, die sich nicht auf CTCAE Version 5.0 Grad 1 oder niedriger erholt haben, außer CTCAE (V5.0) Periphere Neurotoxizität Grad 2 und Alopezie jeglichen Grades.

7. Schwerwiegende oder unkontrollierte Krankheiten nach Einschätzung des Prüfarztes, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Schwerer oder unkontrollierter Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 10 mmol/L), schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg unter standardisierten blutdrucksenkenden Therapien), Epilepsie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie, pulmonale interstitielle Fibrose, Parkinson-Krankheit, aktive Blutung, unkontrollierte Infektion.

Kognitive Dysfunktion, psychiatrische Störungen in der Vorgeschichte, andere unkontrollierte Begleiterkrankungen, Alkoholabhängigkeit, Hormonabhängigkeit oder Drogenmissbrauch.

Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich positiver HIV-Antikörper, einer anderen erworbenen oder angeborenen Immunschwächekrankheit oder Vorgeschichte einer Organtransplantation.

HBsAg- oder HBcAb-positiv und HBV-DNA-Titertest im peripheren Blut ≥ 200 IU/ml oder ≥ 1000 Kopien/ml oder über der Obergrenze des Normalwerts am Studienort; HCV-Antikörpertest positiv und HCV-RNA-Test über der Obergrenze des Normalwerts am Studienort; Treponema pallidum-spezifischer Antikörper positiv.

Klinisch schwerwiegende gastrointestinale Dysfunktion, die die Medikamenteneinnahme, den Transport oder die Resorption beeinträchtigen kann. Zum Beispiel: Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, unkontrollierbare Übelkeit oder Erbrechen, Vorgeschichte einer massiven Magen-Darm-Resektion, Vorgeschichte von Magen-Darm-Geschwüren und Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, unbehandelter wiederkehrender Durchfall, unbehandelte Magenerkrankung, die eine Langzeitanwendung von PPI erfordert Säuresuppressiva, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa usw.

Frühere Funktionsstörung der Schilddrüse oder Unfähigkeit, die Schilddrüsenfunktion trotz medikamentöser Therapie im normalen Bereich aufrechtzuerhalten.

8. Herzfunktionsstörung, einschließlich einer der folgenden: Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten, Herzinsuffizienz der Klasse II/III/IV gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris und instabile Arrhythmie.

Echokardiographie zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion LVEF < 50 %. QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel: QTcF > 470 ms (Frauen), QTcF > 450 ms (Männer).

9.Schwangerschaft (positiver Schwangerschaftstest vor der Dosierung) oder Stillzeit. 10. Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktischer Schock) oder Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe oder andere mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehende Inhaltsstoffe in der Vorgeschichte.

Andere Faktoren, die der Prüfer für die Studieneinschreibung als ungeeignet erachtet.