En fase l-studie av By101298, en oral DNA-PK-hemmer, hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter, ≥ 18 og ≤ 75 år (inkludert på tidspunktet for informert samtykke).

2. Diagnostisk resultat:

   Fase Ia: pasienter histologisk eller cytologisk diagnostisert avanserte maligne solide svulster som har sviktet, ikke kan tolerere eller nekte tidligere standardbehandlingsregimer. Minst 1 målbar lesjon i henhold til kriteriene for responsevaluering i solide svulster (RECIST) v1.1.

3. Forventet levealder ≥ 3 måneder.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 1.

5. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon. Laboratorietester som oppfyller følgende kriterier innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen (uten blodtransfusjon, erytropoietin, rekombinant humant trombopoietin eller kolonistimulerende faktorterapi, nyreerstatningsterapi, etc., innen 28 dager før screeningundersøkelsen) :

   Rutinemessig blodprøve:

   Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L Antall blodplater (PLT) ≥ 100×109/L Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L

   Leverfunksjon:

   Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN ALT og ASAT ≤ 5×ULN og TBIL ≤ 3×ULN for pasienter med primær levermetastaser, leverkreft eller Gilberts syndrom.

   Nyrefunksjon:

   Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen).

   Koagulasjonsfunksjon:

   Internasjonalt normalisert forhold (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN

6. Kvinner og menn i fertil alder må godta å bruke passende prevensjonsmetoder (hormonell/barrieremetode eller abstinens) under studien og i 3 måneder etter siste dose. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før administrering.

Forstå og være villig til å signere skriftlig informert samtykke og være i stand til å følge studieprotokollen for behandling, besøk og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Behandlet med DNA-PK-hemmere. 2. Pasienter som har mottatt systemisk kjemoterapi, tradisjonell kinesisk medisin for anti-tumor-indikasjoner eller andre anti-tumor-medisiner (inkludert endokrin terapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi, biologisk terapi, etc.) innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hvilken som helst er lengre) før den første dosen av studiemedikamentet, eller de som trenger å fortsette å få disse legemidlene under studien, med følgende tre unntak: Får nitrosourea eller mitomycin C, som trenger mer enn 6 uker fra siste dose.

Får omfattende strålebehandling (> 30 % av benmargsstrålingen), som trenger mer enn 8 uker fra siste strålebehandling.

Historie med palliativ strålebehandling for benmetastaser, som trenger mer enn 2 uker fra siste strålebehandling.

3.Større kirurgi (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet og kirurgi er planlagt i løpet av studieperioden.

4. Hjernemetastase (bortsett fra asymptomatisk, stabil i mer enn 4 uker før første dose og ikke nødvendig med steroidbehandling i minst 4 uker før første dose, ingen avbildningsfunn av markert ødem rundt tumorlesjonen), tilstedeværelse av meningeal metastase eller hjernestammemetastase, eller tilstedeværelse av ryggmargskompresjon.

5. Historikk om annen malignitet i løpet av de siste 5 årene, unntatt hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden, cervical carcinoma in situ eller andre karsinomer in situ som har gjennomgått kurativ behandling og ikke har hatt tilbakefall innen 5 år etter behandling.

6. Toksisiteter fra tidligere antitumorbehandling som ikke har kommet seg tilbake til CTCAE versjon 5.0 grad 1 eller mindre, bortsett fra CTCAE (V5.0) Grad 2 perifer nevrotoksisitet og alopecia uansett grad.

7. Alvorlige eller ukontrollerte sykdommer vurdert av etterforskeren, inkludert men ikke begrenset til: Alvorlig eller ukontrollert diabetes (fastende blodsukker ≥ 10 mmol/L), dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg under standardiserte antihypertensive regimer), epilepsi, kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungebetennelse, pulmonal interstitiell fibrose, Parkinsons sykdom, aktiv blødning, ukontrollert infeksjon.

Kognitiv dysfunksjon, historie med psykiatriske lidelser, andre ukontrollerte samtidige sykdommer, alkoholavhengighet, hormonavhengighet eller narkotikamisbruk.

Anamnese med immunsvikt, inkludert HIV-antistoffpositive, annen ervervet eller medfødt immunsviktsykdom, eller historie med organtransplantasjon.

HBsAg- eller HBcAb-positiv, og HBV-DNA-titertest i perifert blod ≥ 200 IE/mL eller ≥ 1000 kopier/ml eller over den øvre grensen for normalverdi på studiestedet; HCV-antistofftest positiv, og HCV RNA-test over den øvre grensen for normalverdi på studiestedet; treponema pallidum-spesifikt antistoff positivt.

Klinisk alvorlig gastrointestinal dysfunksjon som kan kompromittere legemiddelinntak, transport eller absorpsjon. For eksempel manglende evne til å ta orale medisiner, ukontrollerbar kvalme eller oppkast, historie med massiv gastrointestinal reseksjon, historie med gastrointestinal sår og gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose, ubehandlet tilbakevendende diaré, ubehandlet magesykdom som krever langvarig bruk av PPI syredempende midler, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, etc.

Tidligere skjoldbruskkjerteldysfunksjon eller manglende evne til å opprettholde skjoldbruskkjertelfunksjonen innenfor normale grenser selv med medisinsk behandling.

8. Hjertedysfunksjon, inkludert noen av følgende: Hjerteinfarkt de siste 6 månedene, hjertesvikt klassifisert som klasse II/III/IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifikasjon, ustabil angina pectoris og ustabil arytmi.

Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon LVEF < 50 % vist ved ekkokardiografi. QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel: QTcF > 470 ms (kvinner), QTcF > 450 ms (hanner).

9.Gravid (positiv graviditetstest før dosering) eller ammende. 10. Historie om alvorlig overfølsomhet (f.eks. anafylaktisk sjokk) eller overfølsomhet overfor hjelpestoffer eller andre ingredienser assosiert med studiemedisinen.

Andre faktorer som etterforskeren anser som uegnet for studieopptak.