Et fase l-studie af By101298, en oral DNA-PK-hæmmer, hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter, ≥ 18 og ≤ 75 år (inklusive på tidspunktet for informeret samtykke).

2. Diagnostisk resultat:

   Fase Ia: patienter histologisk eller cytologisk diagnosticeret fremskredne maligne solide tumorer, som har svigtet, ikke kan tolerere eller afslå tidligere standardbehandlingsregimer. Mindst 1 målbar læsion i henhold til kriterierne for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) v1.1.

3. Forventet levetid ≥ 3 måneder.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 1.

5. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion. Laboratorietest, der opfylder følgende kriterier inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (uden blodtransfusion, erythropoietin, rekombinant humant trombopoietin eller kolonistimulerende faktorterapi, nyreudskiftningsterapi osv., inden for 28 dage før screeningsundersøgelsen) :

   Rutinemæssig blodprøve:

   Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L Blodpladeantal (PLT) ≥ 100×109/L Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L

   Leverfunktion:

   Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN ALT og ASAT ≤ 5×ULN og TBIL ≤ 3×ULN for patienter med primær levermetastaser, leverkræft eller Gilberts syndrom.

   Nyrefunktion:

   Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gaults formel).

   Koagulationsfunktion:

   International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN

6. Kvinder og mænd i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende præventionsmetoder (hormonel/barrieremetode eller abstinens) under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før administration.

Forstå og være villig til at underskrive skriftligt informeret samtykke og være i stand til at følge undersøgelsesprotokollen for behandling, besøg og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• 1.Behandlet med DNA-PK-hæmmere. 2.Patienter, der har modtaget systemisk kemoterapi, traditionel kinesisk medicin til antitumorindikationer eller andre antitumorlægemidler (herunder endokrin terapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi, biologisk terapi osv.) inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad er længere) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller dem, der skal fortsætte med at modtage disse lægemidler under undersøgelsen, med følgende tre undtagelser: Modtagelse af nitrosourea eller mitomycin C, som har brug for mere end 6 uger fra den sidste dosis.

Modtager omfattende strålebehandling (> 30 % af knoglemarvsstrålingen), som har brug for mere end 8 uger fra sidste strålebehandling.

Anamnese med palliativ strålebehandling for knoglemetastaser, som kræver mere end 2 uger fra sidste strålebehandling.

3.Større operation (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet, og operation er planlagt i undersøgelsesperioden.

4. Hjernemetastaser (undtagen asymptomatisk, stabil i mere end 4 uger før den første dosis og kræver ikke steroidbehandling i mindst 4 uger før den første dosis, ingen billeddiagnostiske fund af markant ødem omkring tumorlæsionen), tilstedeværelse af meningeal metastase eller hjernestammemetastase eller tilstedeværelse af rygmarvskompression.

5. Historik om anden malignitet inden for de seneste 5 år, undtagen hudbasalcellecarcinom, hudpladecellecarcinom, cervikal carcinom in situ eller andre carcinomer in situ, som har gennemgået helbredende behandling og ikke har haft tilbagefald inden for 5 år efter behandlingen.

6. Toksiciteter fra tidligere antitumorbehandling, der ikke er kommet sig til CTCAE version 5.0 Grade 1 eller mindre, undtagen CTCAE (V5.0) Grad 2 perifer neurotoksicitet og alopeci af enhver grad.

7. Alvorlige eller ukontrollerede sygdomme som vurderet af investigator, herunder men ikke begrænset til: Alvorlig eller ukontrolleret diabetes (fastende blodsukker ≥ 10 mmol/L), dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg under standardiserede antihypertensive regimer), epilepsi, kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungebetændelse, pulmonal interstitiel fibrose, Parkinsons sygdom, aktiv blødning, ukontrolleret infektion.

Kognitiv dysfunktion, historie med psykiatriske lidelser, andre ukontrollerede samtidige sygdomme, alkoholafhængighed, hormonafhængighed eller stofmisbrug.

Anamnese med immundefekt, herunder HIV-antistofpositive, anden erhvervet eller medfødt immundefektsygdom eller anamnese med organtransplantation.

HBsAg- eller HBcAb-positiv, og HBV-DNA-titertest i perifert blod ≥ 200 IE/mL eller ≥ 1000 kopier/ml eller over den øvre grænse for normal værdi på undersøgelsesstedet; HCV antistof test positiv, og HCV RNA test over den øvre grænse for normal værdi på undersøgelsesstedet; treponema pallidum-specifikt antistof positivt.

Klinisk alvorlig gastrointestinal dysfunktion, der kan kompromittere lægemiddelindtagelse, transport eller absorption. For eksempel manglende evne til at tage oral medicin, ukontrollerbar kvalme eller opkastning, historie med massiv gastrointestinal resektion, anamnese med gastrointestinal ulcus og gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis, ubehandlet tilbagevendende diarré, ubehandlet mavesygdom, der kræver langvarig brug af PPI syreundertrykkende midler, Crohns sygdom, colitis ulcerosa mv.

Tidligere skjoldbruskkirteldysfunktion eller manglende evne til at opretholde skjoldbruskkirtelfunktionen inden for normale grænser selv med medicinsk behandling.

8. Hjertedysfunktion, herunder et eller flere af følgende: Myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, hjertesvigt klassificeret som Klasse II/III/IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) Functional Classification, ustabil angina pectoris og ustabil arytmi.

Venstre ventrikel ejektionsfraktion LVEF < 50 % vist ved ekkokardiografi. QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel: QTcF > 470 msek (hunner), QTcF > 450 msek (mænd).

9.Gravid (positiv graviditetstest før dosering) eller ammende. 10. Historie om alvorlig overfølsomhed (f.eks. anafylaktisk shock) eller overfølsomhed over for hjælpestoffer eller andre ingredienser forbundet med undersøgelseslægemidlet.

Andre faktorer, som undersøgeren anser for uegnede til studietilmelding.