Un estudio de fase I de By101298, un inhibidor oral de ADN-PK, en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos, ≥ 18 y ≤ 75 años (inclusive al momento del consentimiento informado).

2. Resultado diagnóstico:

   Fase Ia: pacientes con diagnóstico histológico o citológico de tumores sólidos malignos avanzados que han fracasado, no pueden tolerar o rechazan regímenes de tratamiento estándar anteriores. Al menos 1 lesión medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1.

3. Esperanza de vida ≥ 3 meses.
4. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 a 1.

5. Función adecuada de órganos y médula ósea. Pruebas de laboratorio que cumplan con los siguientes criterios dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (sin transfusión de sangre, eritropoyetina, trombopoyetina humana recombinante o terapia con factor estimulante de colonias, terapia de reemplazo renal, etc., dentro de los 28 días anteriores al examen de detección) :

   Análisis de sangre de rutina:

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L

   Función hepática:

   Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN ALT y AST ≤ 5 × LSN y TBIL ≤ 3 × LSN para pacientes con cáncer primario de hígado, metástasis hepáticas, o el síndrome de Gilbert.

   Función renal:

   Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado según fórmula de Cockcroft-Gault).

   Función de coagulación:

   Índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN

6. Las mujeres y los hombres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (método hormonal/de barrera o abstinencia) durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración.

Comprender y estar dispuesto a firmar un consentimiento informado por escrito y poder seguir el protocolo del estudio para el tratamiento, las visitas y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• 1.Tratado con inhibidores de ADN-PK. 2.Pacientes que hayan recibido quimioterapia sistémica, medicina tradicional china para indicaciones antitumorales u otros medicamentos antitumorales (incluida terapia endocrina, terapia molecular dirigida, inmunoterapia, terapia biológica, etc.) dentro de 4 semanas o 5 semividas (lo que sea es más larga) antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o aquellos que necesitan continuar recibiendo estos medicamentos durante el estudio, con las siguientes tres excepciones: Recibir nitrosourea o mitomicina C, que necesita más de 6 semanas desde la última dosis.

Recibir radioterapia extensa (> 30% de la radiación de la médula ósea), que necesita más de 8 semanas desde la última radioterapia.

Historia de radioterapia paliativa para metástasis óseas, que necesita más de 2 semanas desde la última radioterapia.

3.Cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y la cirugía está programada durante el período del estudio.

4. Metástasis cerebral (excepto asintomática, estable durante más de 4 semanas antes de la primera dosis y que no requiere terapia con esteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis, sin hallazgos de imagen de edema marcado alrededor de la lesión tumoral), presencia de lesiones meníngeas. metástasis o metástasis en el tronco del encéfalo, o presencia de compresión de la médula espinal.

5.Historia de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma de cuello uterino in situ u otros carcinomas in situ que se hayan sometido a tratamiento curativo y no hayan tenido recurrencia dentro de los 5 años posteriores al tratamiento.

6. Toxicidades de terapia antitumoral previa que no se han recuperado a CTCAE versión 5.0 Grado 1 o menos, excepto CTCAE (V5.0) Neurotoxicidad periférica de grado 2 y alopecia de cualquier grado.

7.Enfermedades graves o no controladas según la evaluación del investigador, que incluyen, entre otras: diabetes grave o no controlada (glucemia en ayunas ≥ 10 mmol/L), hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg bajo regímenes antihipertensivos estandarizados), epilepsia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía intersticial, fibrosis pulmonar intersticial, enfermedad de Parkinson, sangrado activo, infección no controlada.

Disfunción cognitiva, antecedentes de trastornos psiquiátricos, otras enfermedades concomitantes no controladas, dependencia del alcohol, dependencia hormonal o abuso de drogas.

Antecedentes de inmunodeficiencia, incluidos anticuerpos contra el VIH positivos, otras enfermedades de inmunodeficiencia adquirida o congénita, o antecedentes de trasplante de órganos.

HBsAg o HBcAb positivo y prueba de título de ADN del VHB en sangre periférica ≥ 200 UI/mL o ≥ 1000 copias/mL o por encima del límite superior del valor normal en el sitio del estudio; Prueba de anticuerpos contra el VHC positiva y prueba de ARN del VHC por encima del límite superior del valor normal en el sitio del estudio; anticuerpos específicos contra treponema pallidum positivos.

Disfunción gastrointestinal clínicamente grave que puede comprometer la ingesta, el transporte o la absorción del fármaco. Por ejemplo, incapacidad para tomar medicamentos orales, náuseas o vómitos incontrolables, antecedentes de resección gastrointestinal masiva, antecedentes de úlcera gastrointestinal y hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis, diarrea recurrente no tratada, enfermedad estomacal no tratada que requiera el uso prolongado de IBP. supresores de ácido, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.

Disfunción tiroidea previa o incapacidad para mantener la función tiroidea dentro de los límites normales incluso con tratamiento médico.

8. Disfunción cardíaca, incluida cualquiera de las siguientes: infarto de miocardio en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca clasificada como Clase II/III/IV según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), angina de pecho inestable y arritmia inestable.

Fracción de eyección del ventrículo izquierdo FEVI <50% mostrada por ecocardiografía. Intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia: QTcF > 470 ms (mujeres), QTcF > 450 ms (hombres).

9.Embarazada (prueba de embarazo positiva antes de la dosificación) o lactancia. 10.Historia de hipersensibilidad grave (p. ej., shock anafiláctico) o hipersensibilidad a los excipientes u otros ingredientes asociados con el fármaco del estudio.

Otros factores considerados inadecuados para la inscripción en el estudio por parte del investigador.