Otevřená studie fáze 1 k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti intratumorální injekce JCXH-211 (SElf-replicating RNA IL-12) u pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem vysokého stupně (SERIL)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studie

2. Recidivující nebo progresivní gliom vysokého stupně (Poznámka: Před umístěním rezervoáru Ommaya a infuzního katetru je nutná diagnostika zmrazeného řezu recidivujícího gliomu.) To zahrnuje:

   i. subjekty s recidivující IDH divokého typu GBM, u kterých došlo k recidivě nebo progresi po předchozí léčbě ozařováním a TMZ (předchozí TMZ je nařízen, pokud je znám methylovaný promotor MGMT), a ii. subjekty s rekurentním astrocytomem zmutovaným IDH, kteří se recidivovali po standardní terapii včetně ozařování a chemoterapie a buď TMZ, lomustin nebo PCV [prokarbazin, CCNU (lomustin) a vinkristin].

   Poznámka: Pacienti by měli mít možnost podstoupit resekci nádoru bez ohledu na typ gliomu.

3. Zvětšení objemu nádoru ≥ 10 mm x 1 mm, které lze zavést CED katétrem na ošetřujícího neurochirurga
4. Karnofsky Performance Status (KPS) > 70 %

5. Přiměřená funkce orgánů během 7 dnů před prvním podáním JCXH-211

   1. Pro zařazení do studie je nezbytný počet krevních destiček ≥ 100 000 na mikrolitr bez podpory; kvůli riziku intrakraniálního krvácení při umístění katétru je však u pacienta nutný počet krevních destiček ≥ 125 000 na mikrolitr, aby mohl podstoupit biopsii a zavedení katétru, čehož lze dosáhnout pomocí transfuze krevních destiček.
   2. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 na mikrolitr
   4. Kreatinin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   5. Celkový bilirubin < 1,5 x ULN (Výjimka: Účastník věděl nebo měl podezření na Gilbertův syndrom, u kterého další laboratorní testování přímého a/nebo nepřímého bilirubinu podporuje tuto diagnózu. V těchto případech je přijatelný celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN.)
   6. AST/ALT < 2,5 x ULN
6. Protrombinový a parciální tromboplastinový čas ≤ 1,2 x normální před biopsií. Pacientům s trombózou/embolií v anamnéze je povolena antikoagulace s tím, že antikoagulace bude probíhat v perioperačním období podle doporučení neurochirurgického týmu. Výhodný je heparin s nízkou molekulovou hmotností (LMWH). Pokud je pacient na warfarinu, je třeba získat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a hodnota by měla být před biopsií nižší než 2,0.
7. Schopný podstoupit MRI mozku s kontrastem i bez něj
8. Pokud je pacientkou sexuálně aktivní žena ve fertilním věku, jejímž partnerem je muž, nebo pokud je pacientem sexuálně aktivní muž, jehož partnerkou je žena ve fertilním věku, musí pacientka používat vhodná antikoncepční opatření po dobu léčby a 6 měsíce poté. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru v době screeningu a do 48 hodin od zahájení infuze studovaného léku.
9. Podepsaný informovaný souhlas schválený IRB

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí, nesouvisející malignita vyžadující současnou aktivní léčbu s výjimkou karcinomu děložního čípku in situ a adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže
2. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
3. Pacienti s nádorem zvyšujícím kontrast překračujícím střední linii, multifokálním nádorem, infratentoriálním nádorem, rozsáhlou diseminací nádoru (subependymální nebo leptomeningeální) nebo v nebezpečných oblastech mozku podle názoru ošetřujícího neurochirurga.
4. Pacienti se zhoršujícím se neurologickým deficitem, klinicky významným zvýšeným intrakraniálním tlakem (např. hrozící herniace), nekontrolovanými záchvaty nebo požadavkem na okamžitou paliativní léčbu
5. Pacienti užívající > 2 mg dexamethasonu denně během 1 týdne před přijetím k infuzi studovaného léku. Upozornění: Pokud se u pacienta po podepsání informovaného souhlasu objeví nežádoucí příznaky související s vazogenním edémem způsobujícím významné příznaky, lze podle indikace podat další steroidy, ale pacient bude nahrazen pouze pro účely analýz PK (tj. zůstanou vyhodnotitelné z hlediska bezpečnosti /koncové body toxicity).

6. Pacienti, kteří před účastí v této studii nedostali standardní léčbu, včetně standardního ozařování a temozolomidu (Upozornění: U pacientů mladších 65 let je standardní radiační terapie obvykle alespoň 59 Gy ve 30 frakcích po dobu 6 týdnů. U pacientů ve věku 65 let nebo starších je standardní RT často snížena na minimum 40 Gy v 15 frakcích během 3 týdnů.)

   1. Pokud je známo, že promotor MGMT v jejich nádoru není methylován, není pacientům předepsáno, aby před účastí v této studii podstoupili chemoterapii.
   2. Pokud je známo, že promotor MGMT v jejich nádoru je methylován nebo stav metylace promotoru MGMT není v době screeningu znám, musí pacienti před účastí v této studii podstoupit alespoň jeden režim chemoterapie.
7. Méně než 12 týdnů od radiační terapie, ledaže by progresivní onemocnění mimo radiační pole nebo 2 progresivní skeny s odstupem alespoň 4 týdnů nebo histopatologické potvrzení recidivujícího nádoru.
8. Léčeno imunoterapeutickými látkami do 4 týdnů, alkylačními látkami do 4 týdnů, nitrosomočovinou do 6 týdnů nebo nealkylační chemoterapií do 2 týdnů před zařazením, pokud se pacient nezotavil z očekávaných toxických účinků takové terapie.
9. Léčeno antiangiogenními látkami (tj. bevacizumabem) během 4 týdnů před biopsií.
10. Pacienti možná nedostali léčbu pomocí polí pro léčbu nádorů (např. Optune®) ≤ 1 týden před zahájením léčby studovaným lékem