Un estudio de etiqueta abierta de fase 1 para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de la inyección intratumoral de JCXH-211 (ARN IL-12 autorreplicante) en pacientes con glioma de alto grado recurrente o progresivo (SERIL)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio

2. Glioma de alto grado recurrente o progresivo (Nota: es necesario un diagnóstico de sección congelada de glioma recurrente antes de colocar el reservorio Ommaya y el catéter de infusión). Esto incluye:

   i. sujetos con GBM IDH de tipo salvaje recurrente, que han recurrido o progresado después de un tratamiento previo con radiación y TMZ (se requiere TMZ previo si se conoce el promotor MGMT metilado), y ii. sujetos con astrocitoma recurrente con mutación de IDH que han recurrido después de recibir terapia estándar que incluye radiación y quimioterapia, y TMZ, lomustina o PCV [procarbazina, CCNU (lomustina) y vincristina].

   Nota: Los pacientes deberían poder someterse a una resección del tumor, independientemente del tipo de glioma.

3. Mejora del volumen del tumor de ≥ 10 mm x 1 mm susceptible de inserción de catéter CED por neurocirujano tratante
4. Estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) > 70%

5. Función adecuada de los órganos dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de JCXH-211

   1. Se necesitan plaquetas ≥ 100.000 por microlitro sin soporte para ser elegible para el estudio; sin embargo, debido a los riesgos de hemorragia intracraneal con la colocación del catéter, se requiere un recuento de plaquetas ≥ 125 000 por microlitro para que el paciente se someta a una biopsia y se inserte un catéter, lo que se puede lograr con la ayuda de una transfusión de plaquetas.
   2. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 por microlitro
   4. Creatinina <1,5 x límite superior normal (LSN)
   5. Bilirrubina total <1,5 x LSN (Excepción: el participante tiene síndrome de Gilbert conocido o sospechado, por lo que pruebas de laboratorio adicionales de bilirrubina directa y/o indirecta respaldan este diagnóstico. En estos casos, es aceptable una bilirrubina total de ≤ 3,0 x LSN).
   6. AST/ALT < 2,5 x LSN
6. Tiempos de protrombina y tromboplastina parcial ≤ 1,2 x lo normal antes de la biopsia. Los pacientes con antecedentes de trombosis/embolia pueden estar anticoagulados, entendiendo que la anticoagulación se mantendrá en el período perioperatorio según las recomendaciones del equipo neuroquirúrgico. Se prefiere la heparina de bajo peso molecular (LMWH). Si un paciente está tomando warfarina, se debe obtener el índice internacional normalizado (INR) y el valor debe ser inferior a 2,0 antes de la biopsia.
7. Capaz de someterse a una resonancia magnética del cerebro con y sin contraste.
8. Si el paciente es una mujer sexualmente activa en edad fértil cuya pareja es un hombre, o si el paciente es un hombre sexualmente activo cuya pareja es una mujer en edad fértil, el paciente debe utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante la duración del tratamiento y durante 6 meses después. Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección y dentro de las 48 horas posteriores al inicio de la infusión del fármaco del estudio.
9. Consentimiento informado firmado y aprobado por el IRB

Criterio de exclusión:

1. Neoplasia maligna previa no relacionada que requiere tratamiento activo actual, con excepción del carcinoma de cuello uterino in situ y el carcinoma de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente
2. Pacientes que están embarazadas o amamantando.
3. Pacientes con tumor que realza el contraste que cruza la línea media, tumor multifocal, tumor infratentorial, diseminación tumoral extensa (subependimaria o leptomeníngea) o en regiones cerebrales inseguras según la opinión del neurocirujano tratante.
4. Pacientes con empeoramiento de los déficits neurológicos, aumento clínicamente significativo de la presión intracraneal (p. ej., hernia inminente), convulsiones no controladas o necesidad de tratamiento paliativo inmediato.
5. Pacientes que toman> 2 mg por día de dexametasona dentro de la semana anterior al ingreso para la infusión del fármaco del estudio. Tenga en cuenta: si un paciente experimenta síntomas adversos relacionados con el edema vasogénico que causa síntomas significativos después de firmar el consentimiento informado, se pueden administrar esteroides adicionales según lo indicado, pero el paciente será reemplazado únicamente para los fines de los análisis farmacocinéticos (es decir, seguirán siendo evaluables por seguridad). /puntos finales de toxicidad).

6. Pacientes que no han recibido tratamientos de atención estándar, incluida radiación estándar y temozolomida, antes de participar en este ensayo (tenga en cuenta: para pacientes menores de 65 años, la radioterapia estándar suele ser de al menos 59 Gy en 30 fracciones durante 6 semanas. Para pacientes de 65 años o más, la RT estándar a menudo se reduce a un mínimo de 40 Gy en 15 fracciones durante 3 semanas).

   1. Si se sabe que el promotor MGMT de su tumor no está metilado, no es obligatorio que los pacientes hayan recibido quimioterapia antes de participar en este ensayo.
   2. Si se sabe que el promotor MGMT en su tumor está metilado o se desconoce el estado de metilación del promotor MGMT en el momento de la selección, los pacientes deben haber recibido al menos un régimen de quimioterapia antes de participar en este ensayo.
7. Menos de 12 semanas desde la radioterapia, a menos que la enfermedad progrese fuera del campo de radiación o 2 exploraciones progresivas con al menos 4 semanas de diferencia o confirmación histopatológica de tumor recurrente.
8. Tratado con agentes inmunoterapéuticos dentro de las 4 semanas, agentes alquilantes dentro de las 4 semanas, nitrosoureas dentro de las 6 semanas o quimioterapia no alquilante dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción, a menos que el paciente se haya recuperado de los efectos tóxicos esperados de dicha terapia.
9. Tratado con agentes antiangiogénicos (es decir, bevacizumab) dentro de las 4 semanas anteriores a la biopsia.
10. Es posible que los pacientes no hayan recibido tratamiento con campos de tratamiento de tumores (p. ej., Optune®) ≤ 1 semana antes de comenzar el fármaco del estudio.