Uno studio di fase 1 in aperto per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia dell'iniezione intratumorale di JCXH-211 (RNA IL-12 SElf-replicante) in pazienti con glioma ad alto grado ricorrente o progressivo (SERIL)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio

2. Glioma di alto grado ricorrente o progressivo (Nota: è necessaria una diagnosi su sezione congelata del glioma ricorrente prima del posizionamento del serbatoio di Ommaya e del catetere per infusione). Ciò comprende:

   io. soggetti con GBM IDH wild-type ricorrente, che hanno avuto recidiva o progressione dopo un precedente trattamento con radiazioni e TMZ (il precedente TMZ è obbligatorio se è noto il promotore MGMT metilato) e ii. soggetti con astrocitoma ricorrente con mutazione IDH che hanno avuto una recidiva dopo aver ricevuto una terapia standard comprendente radioterapia e chemioterapia e TMZ, lomustina o PCV [procarbazina, CCNU (lomustina) e vincristina].

   Nota: i pazienti dovrebbero essere in grado di sottoporsi a resezione del tumore, indipendentemente dal tipo di glioma.

3. Aumento del volume del tumore di ≥ 10 mm x 1 mm suscettibile all'inserimento di un catetere CED da parte del neurochirurgo curante
4. Stato prestazionale Karnofsky (KPS) > 70%

5. Funzione organica adeguata entro 7 giorni prima della prima somministrazione di JCXH-211

   1. Per l'ammissibilità allo studio è necessario un numero di piastrine ≥ 100.000 per microlitro non supportato; tuttavia, a causa dei rischi di emorragia intracranica legati al posizionamento del catetere, è necessaria una conta piastrinica ≥ 125.000 per microlitro affinché il paziente possa sottoporsi a biopsia e inserimento del catetere, che può essere ottenuto con l'aiuto della trasfusione di piastrine.
   2. Emoglobina ≥ 9 g/dl
   3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 per microlitro
   4. Creatinina < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
   5. Bilirubina totale < 1,5 x ULN (Eccezione: il partecipante ha noto o sospetta la sindrome di Gilbert per la quale ulteriori test di laboratorio sulla bilirubina diretta e/o indiretta supportano questa diagnosi. In questi casi, è accettabile una bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN.)
   6. AST/ALT < 2,5 x ULN
6. Tempi di protrombina e tromboplastina parziale ≤ 1,2 volte il normale prima della biopsia. I pazienti con storia pregressa di trombosi/embolia possono essere sottoposti a terapia anticoagulante, fermo restando che l'anticoagulazione verrà mantenuta nel periodo perioperatorio secondo le raccomandazioni del team neurochirurgico. È preferita l'eparina a basso peso molecolare (LMWH). Se un paziente è in terapia con warfarin, è necessario ottenere il rapporto internazionale normalizzato (INR) e il valore deve essere inferiore a 2,0 prima della biopsia.
7. In grado di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con e senza contrasto
8. Se il paziente è una donna sessualmente attiva in età fertile il cui partner è di sesso maschile, o se il paziente è un uomo sessualmente attivo la cui partner è una donna in età fertile, la paziente deve utilizzare misure contraccettive adeguate per tutta la durata del trattamento e per 6 anni. mesi dopo. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dello screening ed entro 48 ore dall'inizio dell'infusione del farmaco in studio.
9. Consenso informato firmato approvato dall'IRB

Criteri di esclusione:

1. Precedenti tumori maligni non correlati che richiedono un trattamento attivo in corso, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ e del carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle adeguatamente trattato
2. Pazienti in gravidanza o in allattamento
3. Pazienti con tumore con mezzo di contrasto che attraversa la linea mediana, tumore multifocale, tumore infratentoriale, tumore con diffusione estesa (subependimale o leptomeningea) o in regioni cerebrali non sicure secondo il parere del neurochirurgo curante.
4. Pazienti con peggioramento dei deficit neurologici, aumento clinicamente significativo della pressione intracranica (ad es. ernia imminente), convulsioni incontrollate o necessità di trattamento palliativo immediato
5. Pazienti che assumevano > 2 mg al giorno di desametasone nella settimana precedente al ricovero per l'infusione del farmaco in studio. Nota: se un paziente manifesta sintomi avversi correlati all'edema vasogenico che causa sintomi significativi dopo aver firmato il consenso informato, possono essere somministrati ulteriori steroidi come indicato, ma il paziente verrà sostituito solo ai fini delle analisi farmacocinetiche (ovvero, rimarranno valutabili per la sicurezza /endpoint di tossicità).

6. Pazienti che non hanno ricevuto trattamenti di cura standard, comprese radiazioni standard e temozolomide, prima della partecipazione a questo studio (Nota: per i pazienti di età inferiore a 65 anni, la radioterapia standard è in genere di almeno 59 Gy in 30 frazioni nell'arco di 6 settimane. Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la RT standard è spesso ridotta a un minimo di 40 Gy in 15 frazioni nell'arco di 3 settimane.)

   1. Se è noto che il promotore MGMT nel tumore non è metilato, i pazienti non sono obbligati a ricevere la chemioterapia prima di partecipare a questo studio.
   2. Se è noto che il promotore MGMT nel tumore è metilato o lo stato di metilazione del promotore MGMT è sconosciuto al momento dello screening, i pazienti devono aver ricevuto almeno un regime chemioterapico prima di partecipare a questo studio.
7. Meno di 12 settimane dalla radioterapia, a meno che non vi sia progressione della malattia al di fuori del campo di radiazione o 2 scansioni progressive ad almeno 4 settimane di distanza l'una dall'altra o conferma istopatologica di tumore ricorrente.
8. Trattato con agenti immunoterapeutici entro 4 settimane, agenti alchilanti entro 4 settimane, nitrosouree entro 6 settimane o chemioterapia non alchilante entro 2 settimane prima dell'arruolamento, a meno che il paziente non si sia ripreso dagli effetti tossici attesi di tale terapia.
9. Trattato con agenti antiangiogenici (cioè bevacizumab) entro 4 settimane prima della biopsia.
10. I pazienti potrebbero non aver ricevuto un trattamento con campi di trattamento del tumore (ad esempio Optune®) ≤ 1 settimana prima di iniziare il farmaco in studio