Открытое исследование фазы 1 для оценки безопасности, переносимости и эффективности внутриопухолевой инъекции JCXH-211 (самореплицирующейся РНК IL-12) пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой высокой степени злокачественности. (SERIL)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет на момент включения в исследование

2. Рецидивирующая или прогрессирующая глиома высокой степени злокачественности (Примечание. Диагностика рецидивирующей глиомы в замороженном срезе необходима до установки резервуара Оммайи и инфузионного катетера.) Это включает в себя:

   я. субъекты с рецидивирующим ГБМ дикого типа IDH, у которых наблюдался рецидив или прогрессирование после предварительного лечения лучевой терапией и TMZ (предварительная TMZ обязательна, если известен метилированный промотор MGMT), и ii. субъекты с рецидивирующей астроцитомой с мутацией IDH, у которых возник рецидив после получения стандартной терапии, включая лучевую и химиотерапию, а также TMZ, ломустин или PCV [прокарбазин, CCNU (ломустин) и винкристин].

   Примечание. Пациенты должны иметь возможность пройти резекцию опухоли независимо от типа глиомы.

3. Увеличение объема опухоли ≥ 10 мм x 1 мм, поддающееся установке катетера CED у лечащего нейрохирурга.
4. Статус производительности Карновского (KPS)> 70%

5. Адекватная функция органов в течение 7 дней до первого введения JCXH-211.

   1. Для допуска к участию в исследовании необходимо наличие тромбоцитов ≥ 100 000 на микролитр без поддержки; однако из-за риска внутричерепного кровоизлияния при установке катетера для проведения биопсии и установки катетера пациенту требуется количество тромбоцитов ≥ 125 000 на микролитр, чего можно достичь с помощью переливания тромбоцитов.
   2. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1000 на микролитр
   4. Креатинин < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
   5. Общий билирубин < 1,5 x ВГН (Исключение: у участника выявлен или подозревается синдром Жильбера, для которого дополнительные лабораторные исследования прямого и/или непрямого билирубина подтверждают этот диагноз. В этих случаях приемлемым является общий билирубин ≤ 3,0 x ULN.)
   6. АСТ/АЛТ < 2,5 x ВГН
6. Протромбиновое и частичное тромбопластиновое время ≤ 1,2 раза больше нормы до биопсии. Пациентам с предшествующим тромбозом/эмболией в анамнезе разрешается принимать антикоагулянты, понимая, что антикоагулянтная терапия будет проводиться в периоперационном периоде в соответствии с рекомендациями нейрохирургической бригады. Предпочтителен низкомолекулярный гепарин (НМГ). Если пациент принимает варфарин, перед биопсией необходимо получить международное нормализованное отношение (МНО), значение которого должно быть ниже 2,0.
7. Возможность пройти МРТ головного мозга с контрастом и без него.
8. Если пациентка является сексуально активной женщиной с детородным потенциалом, партнером которой является мужчина, или если пациент является сексуально активным мужчиной, партнером которого является женщина с детородным потенциалом, пациентка должна использовать соответствующие меры контрацепции на протяжении всего лечения и в течение 6 лет. месяцы спустя. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность во время скрининга и в течение 48 часов после начала инфузии исследуемого препарата.
9. Подписанное информированное согласие, одобренное IRB

Критерий исключения:

1. Предшествовавшие несвязанные злокачественные новообразования, требующие текущего активного лечения, за исключением рака шейки матки in situ и адекватно пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи.
2. Пациенты, которые беременны или кормят грудью
3. Пациенты с контрастирующей опухолью, пересекающей срединную линию, мультифокальной опухолью, инфратенториальной опухолью, обширной диссеминацией опухоли (субепендимальной или лептоменингеальной) или в небезопасных участках головного мозга по мнению лечащего нейрохирурга.
4. Пациенты с ухудшением неврологического дефицита, клинически значимым повышением внутричерепного давления (например, угрозой образования грыжи), неконтролируемыми судорогами или необходимостью немедленного паллиативного лечения.
5. Пациенты, принимающие > 2 мг дексаметазона в день в течение 1 недели до госпитализации для инфузии исследуемого препарата. Обратите внимание: если после подписания информированного согласия у пациента наблюдаются неблагоприятные симптомы, связанные с вазогенным отеком, вызывающие значительные симптомы, по показаниям можно назначать дополнительные стероиды, но пациент будет заменен только для целей фармакокинетического анализа (т. е. они останутся пригодными для оценки безопасности). /конечные точки токсичности).

6. Пациенты, которые до участия в этом исследовании не получали стандартного лечения, включая стандартное облучение и темозоломид (Обратите внимание: для пациентов в возрасте до 65 лет стандартная лучевая терапия обычно составляет не менее 59 Гр за 30 фракций в течение 6 недель. Для пациентов 65 лет и старше стандартную ЛТ часто снижают до минимума 40 Гр за 15 фракций в течение 3 недель.)

   1. Если известно, что промотор MGMT в их опухоли неметилирован, пациенты не обязаны получать химиотерапию до участия в этом исследовании.
   2. Если известно, что промотор MGMT в опухоли метилирован или статус метилирования промотора MGMT неизвестен на момент скрининга, пациенты должны были пройти хотя бы один курс химиотерапии до участия в этом исследовании.
7. Менее 12 недель после лучевой терапии, за исключением случаев прогрессирования заболевания за пределами поля облучения или 2 прогрессивных сканирований с интервалом не менее 4 недель или гистопатологического подтверждения рецидива опухоли.
8. Лечение иммунотерапевтическими агентами в течение 4 недель, алкилирующими агентами в течение 4 недель, нитрозомочевиной в течение 6 недель или неалкилирующей химиотерапией в течение 2 недель до включения в исследование, если только пациент не оправился от ожидаемых токсических эффектов такой терапии.
9. Лечение антиангиогенными препаратами (например, бевацизумабом) в течение 4 недель до биопсии.
10. Пациенты, возможно, не получали лечение с помощью полей для лечения опухолей (например, Optune®) за 1 неделю до начала приема исследуемого препарата.