Um estudo aberto de fase 1 para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia da injeção intratumoral de JCXH-211 (SElf-Replicating RNA IL-12) em pacientes com glioma de alto grau recorrente ou progressivo (SERIL)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo

2. Glioma de alto grau recorrente ou progressivo (Nota: Um diagnóstico de glioma recorrente por congelação é necessário antes da colocação do reservatório Ommaya e do cateter de infusão.) Isso inclui:

   eu. indivíduos com GBM de tipo selvagem IDH recorrente, que recorreram ou progrediram após tratamento anterior com radiação e TMZ (TMZ anterior é obrigatório se o promotor MGMT metilado for conhecido), e ii. indivíduos com astrocitoma recorrente com mutação IDH que recorreram após receber terapia padrão, incluindo radiação e quimioterapia, e TMZ, lomustina ou PCV [procarbazina, CCNU (lomustina) e vincristina].

   Nota: Os pacientes devem poder ser submetidos à ressecção do tumor, independentemente do tipo de glioma.

3. Aumento do volume do tumor ≥ 10 mm x 1 mm passível de inserção do cateter CED por neurocirurgião responsável pelo tratamento
4. Status de desempenho de Karnofsky (KPS) > 70%

5. Função orgânica adequada nos 7 dias anteriores à primeira administração de JCXH-211

   1. Plaquetas ≥ 100.000 por microlitro sem suporte são necessárias para elegibilidade no estudo; entretanto, devido aos riscos de hemorragia intracraniana com a colocação do cateter, é necessária uma contagem de plaquetas ≥ 125.000 por microlitro para que o paciente seja submetido à biópsia e inserção do cateter, o que pode ser obtido com a ajuda de transfusão de plaquetas.
   2. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 por microlitro
   4. Creatinina <1,5 x limite superior do normal (LSN)
   5. Bilirrubina total < 1,5 x LSN (Exceção: o participante conhece ou suspeita de Síndrome de Gilbert para a qual testes laboratoriais adicionais de bilirrubina direta e/ou indireta apoiam este diagnóstico. Nestes casos, uma bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN é aceitável.)
   6. AST/ALT < 2,5 x LSN
6. Tempos de protrombina e tromboplastina parcial ≤ 1,2 x normal antes da biópsia. Pacientes com história prévia de trombose/embolia poderão fazer anticoagulação, entendendo que a anticoagulação será realizada no período perioperatório conforme recomendação da equipe neurocirúrgica. A heparina de baixo peso molecular (HBPM) é preferida. Se um paciente estiver tomando varfarina, a razão normalizada internacional (INR) deve ser obtida e o valor deve estar abaixo de 2,0 antes da biópsia.
7. Capaz de se submeter a ressonância magnética do cérebro com e sem contraste
8. Se o paciente for uma mulher sexualmente ativa com potencial para engravidar cujo parceiro seja do sexo masculino, ou se o paciente for um homem sexualmente ativo cujo parceiro seja uma mulher com potencial para engravidar, o paciente deve usar medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento e por 6 meses depois. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo no momento da triagem e dentro de 48 horas após o início da infusão do medicamento em estudo.
9. Consentimento informado assinado e aprovado pelo IRB

Critério de exclusão:

1. Malignidade anterior e não relacionada que requer tratamento ativo atual, com exceção de carcinoma cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado adequadamente
2. Pacientes grávidas ou amamentando
3. Pacientes com tumor com realce de contraste cruzando a linha média, tumor multifocal, tumor infratentorial, extensa disseminação tumoral (subependimal ou leptomeníngea) ou em regiões cerebrais inseguras, de acordo com a opinião do neurocirurgião responsável pelo tratamento.
4. Pacientes com agravamento dos déficits neurológicos, aumento clinicamente significativo da pressão intracraniana (por exemplo, hérnia iminente), convulsões não controladas ou necessidade de tratamento paliativo imediato
5. Pacientes que receberam > 2 mg por dia de dexametasona na 1 semana anterior à admissão para a infusão do medicamento do estudo. Observação: se um paciente apresentar sintomas adversos relacionados ao edema vasogênico causando sintomas significativos após a assinatura do consentimento informado, esteróides adicionais podem ser administrados conforme indicado, mas o paciente será substituído apenas para fins de análises farmacocinéticas (ou seja, eles permanecerão avaliáveis ​​por segurança /pontos finais de toxicidade).

6. Pacientes que não receberam tratamentos padrão, incluindo radiação padrão e temozolomida, antes da participação neste estudo (Observação: para pacientes com menos de 65 anos de idade, a radioterapia padrão é normalmente de pelo menos 59 Gy em 30 frações durante 6 semanas. Para pacientes com 65 anos ou mais, a RT padrão é frequentemente reduzida para um mínimo de 40 Gy em 15 frações durante 3 semanas.)

   1. Se for conhecido que o promotor MGMT em seu tumor não é metilado, os pacientes não são obrigados a receber quimioterapia antes de participar deste estudo.
   2. Se o promotor MGMT em seu tumor for metilado ou o status de metilação do promotor MGMT for desconhecido no momento da triagem, os pacientes devem ter recebido pelo menos um regime de quimioterapia antes de participar neste estudo.
7. Menos de 12 semanas após a radioterapia, a menos que doença progressiva fora do campo de radiação ou 2 exames progressivos com pelo menos 4 semanas de intervalo ou confirmação histopatológica de tumor recorrente.
8. Tratado com agentes imunoterapêuticos dentro de 4 semanas, agentes alquilantes dentro de 4 semanas, nitrosoureias dentro de 6 semanas ou quimioterapia não alquilante dentro de 2 semanas antes da inscrição, a menos que o paciente tenha se recuperado dos efeitos tóxicos esperados de tal terapia.
9. Tratado com agentes antiangiogênicos (ou seja, bevacizumabe) 4 semanas antes da biópsia.
10. Os pacientes podem não ter recebido tratamento com campos de tratamento de tumor (por exemplo, Optune®) ≤ 1 semana antes do início do medicamento do estudo