Eine offene Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der intratumoralen Injektion von JCXH-211 (selbstreplizierende RNA IL-12) bei Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem hochgradigem Gliom (SERIL)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts

2. Rezidivierendes oder progressives hochgradiges Gliom (Hinweis: Vor der Platzierung des Ommaya-Reservoirs und des Infusionskatheters ist eine Schnellschnittdiagnose eines rezidivierenden Glioms erforderlich.) Das beinhaltet:

   ich. Probanden mit rezidivierendem IDH-Wildtyp-GBM, bei denen nach vorheriger Bestrahlungs- und TMZ-Behandlung ein Rezidiv oder eine Progression aufgetreten ist (eine vorherige TMZ ist vorgeschrieben, wenn ein methylierter MGMT-Promotor bekannt ist) und ii. Patienten mit rezidivierendem IDH-mutiertem Astrozytom, bei denen nach einer Standardtherapie, einschließlich Bestrahlung und Chemotherapie, und entweder TMZ, Lomustin oder PCV [Procarbazin, CCNU (Lomustin) und Vincristin] ein Rezidiv aufgetreten ist.

   Hinweis: Patienten sollten unabhängig vom Gliomtyp in der Lage sein, sich einer Tumorresektion zu unterziehen.

3. Vergrößerung des Tumorvolumens von ≥ 10 mm x 1 mm, die durch die Einführung eines CED-Katheters pro behandelndem Neurochirurgen möglich ist
4. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) > 70 %

5. Ausreichende Organfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung von JCXH-211

   1. Für die Teilnahme an der Studie sind Blutplättchen ≥ 100.000 pro Mikroliter ohne Nachweis erforderlich. Aufgrund des Risikos einer intrakraniellen Blutung bei der Katheterplatzierung ist jedoch eine Thrombozytenzahl von ≥ 125.000 pro Mikroliter erforderlich, damit sich der Patient einer Biopsie und Kathetereinlage unterziehen kann, was mit Hilfe einer Thrombozytentransfusion erreicht werden kann.
   2. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 pro Mikroliter
   4. Kreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   5. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (Ausnahme: Der Teilnehmer hat ein bekanntes oder vermutetes Gilbert-Syndrom, bei dem zusätzliche Labortests auf direktes und/oder indirektes Bilirubin diese Diagnose stützen. In diesen Fällen ist ein Gesamtbilirubinwert von ≤ 3,0 x ULN akzeptabel.)
   6. AST/ALT < 2,5 x ULN
6. Prothrombin- und partielle Thromboplastin-Zeiten ≤ 1,2 x normal vor der Biopsie. Patienten mit Thrombosen/Embolien in der Vorgeschichte dürfen eine Antikoagulation erhalten, wobei die Antikoagulation gemäß den Empfehlungen des neurochirurgischen Teams in der perioperativen Phase durchgeführt wird. Bevorzugt wird niedermolekulares Heparin (LMWH). Wenn ein Patient Warfarin einnimmt, muss vor der Biopsie der International Normalised Ratio (INR) ermittelt werden und der Wert sollte unter 2,0 liegen.
7. Kann sich einer MRT des Gehirns mit und ohne Kontrastmittel unterziehen
8. Handelt es sich bei dem Patienten um eine sexuell aktive Frau im gebärfähigen Alter, deren Partner ein Mann ist, oder handelt es sich bei dem Patienten um einen sexuell aktiven Mann, dessen Partner eine Frau im gebärfähigen Alter ist, muss der Patient für die Dauer der Behandlung und für 6 Monate geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden Monate später. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss zum Zeitpunkt des Screenings und innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Infusion des Studienmedikaments ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
9. Unterzeichnete Einverständniserklärung, genehmigt vom IRB

Ausschlusskriterien:

1. Frühere, nicht verwandte bösartige Erkrankungen, die eine aktuelle aktive Behandlung erfordern, mit Ausnahme von Zervixkarzinomen in situ und ausreichend behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut
2. Patienten, die schwanger sind oder stillen
3. Patienten mit einem kontrastverstärkenden Tumor, der die Mittellinie überschreitet, einem multifokalen Tumor, einem infratentoriellen Tumor, einer ausgedehnten Tumorausbreitung (subependymal oder leptomeningeal) oder in unsicheren Hirnregionen gemäß der Meinung des behandelnden Neurochirurgen.
4. Patienten mit sich verschlechternden neurologischen Defiziten, klinisch signifikant erhöhtem Hirndruck (z. B. drohender Herniation), unkontrollierten Anfällen oder der Notwendigkeit einer sofortigen palliativen Behandlung
5. Patienten, die innerhalb einer Woche vor der Aufnahme zur Infusion des Studienmedikaments mehr als 2 mg Dexamethason pro Tag einnehmen. Bitte beachten Sie: Wenn bei einem Patienten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung unerwünschte Symptome im Zusammenhang mit einem vasogenen Ödem auftreten, die zu erheblichen Symptomen führen, können wie angegeben weitere Steroide verabreicht werden, der Patient wird jedoch nur zum Zwecke der PK-Analysen ersetzt (d. h. sie bleiben aus Sicherheitsgründen auswertbar). /Toxizitätsendpunkte).

6. Patienten, die vor der Teilnahme an dieser Studie keine Standardbehandlungen, einschließlich Standardbestrahlung und Temozolomid, erhalten haben (Bitte beachten Sie: Bei Patienten unter 65 Jahren beträgt die Standardbestrahlungstherapie in der Regel mindestens 59 Gy in 30 Fraktionen über 6 Wochen. Bei Patienten ab 65 Jahren wird die Standard-RT häufig in 15 Fraktionen über 3 Wochen auf mindestens 40 Gy reduziert.)

   1. Wenn bekannt ist, dass der MGMT-Promotor in ihrem Tumor nicht methyliert ist, müssen die Patienten vor der Teilnahme an dieser Studie keine Chemotherapie erhalten haben.
   2. Wenn zum Zeitpunkt des Screenings bekannt ist, dass der MGMT-Promotor in ihrem Tumor methyliert ist oder der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors unbekannt ist, müssen die Patienten vor der Teilnahme an dieser Studie mindestens eine Chemotherapie erhalten haben.
7. Weniger als 12 Wochen nach der Strahlentherapie, es sei denn, es kommt zu einer fortschreitenden Erkrankung außerhalb des Strahlenfeldes oder zu 2 fortschreitenden Scans im Abstand von mindestens 4 Wochen oder zu einer histopathologischen Bestätigung eines Tumorrezidivs.
8. Behandlung mit Immuntherapeutika innerhalb von 4 Wochen, Alkylierungsmitteln innerhalb von 4 Wochen, Nitrosoharnstoffen innerhalb von 6 Wochen oder nicht-alkylierender Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung, es sei denn, der Patient hat sich von den erwarteten toxischen Wirkungen einer solchen Therapie erholt.
9. Innerhalb von 4 Wochen vor der Biopsie mit antiangiogenen Mitteln (z. B. Bevacizumab) behandelt.
10. Patienten haben möglicherweise ≤ 1 Woche vor Beginn der Studienmedikation keine Behandlung mit Tumorbehandlungsfeldern (z. B. Optune®) erhalten