Transfuze mezenchymálních kmenových buněk pro léčbu refrakterní lupusové nefritidy (LN)

Systémový lupus erythematodes (SLE) je autoimunitní onemocnění, při kterém imunitní systém z neznámých důvodů ztrácí imunitní toleranci vůči endogenním jaderným látkám. Incidence a prevalence SLE u různých etnických skupin jsou různé a celková incidence a prevalence je asi 1,4–8,6/100 000 osoboroků a 13-366,6/100 000 osoba, resp. Incidence a prevalence SLE v Číně jsou asi 4-10/100 000 osoboroků a 97,5-100/100 000 osob. Na základě toho se odhaduje, že v Číně je asi 1 milion pacientů se SLE, což je závažné závažné chronické onemocnění. U pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) je hlášená celoživotní incidence lupusové nefritidy (LN) 20–60 % v závislosti na demografii studované populace. Postižení ledvin u SLE bylo spojeno s vyšší mortalitou, zejména u pacientů progredujících do selhání ledvin. Konečným cílem léčby LN je zachovat funkci ledvin a snížit morbiditu a mortalitu spojenou s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a selháním ledvin a zároveň minimalizovat toxicitu spojenou s medikací.

V současnosti zůstává patogeneze LN nejasná. Genomová celogenomová asociační studie (GWAS) provedená týmem výzkumníků zjistila, že 9 lokusů jednonukleotidového polymorfismu bylo spojeno s výskytem LN. Interakce více faktorů, jako je genový polymorfismus, virová infekce, estrogen, ultrafialové světlo a kouření, vede ke zvýšené produkci a snížené clearance endogenních jaderných látek uvnitř i vně ledvin v těle, což vyvolává nerovnováhu regulace vrozeného imunitního systému a adaptivní imunitní systém, zejména generování více dlouhověkých plazmatických buněk, což má za následek kontinuální produkci autoprotilátek v ledvinách a nereagovaly na standardní imunosupresivní léčbu. Ukládání komplexů antigen-protilátka ve všech částech ledvin, které spouští zánětlivou kaskádu, která zahrnuje aktivaci komplementu a agregaci různých imunitních buněk, jako jsou T buňky, B buňky, dendritické buňky (DC) a makrofágy. Mnoho z nich má prozánětlivé fenotypy. Tyto faktory nakonec přivedly ledviny do bouře prozánětu.

Klinické projevy LN se liší od asymptomatického po nefrotický syndrom, syndrom akutní nefritidy a syndrom chronické nefritidy, ale závažnost klinických projevů neodpovídá skutečnému patologickému postižení ledvin. Směrnice EULAR z roku 2024 a směrnice KDIGO z roku 2024 doporučují použití výsledků biopsie ledviny jako základ pro standardní diagnostiku a léčbu LN. V současné době se podle revidovaného klasifikačního systému International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) z roku 2016 dělí patologické projevy LN do 6 typů (I-VI).

Aktivní LN (index aktivity Národního institutu zdraví (NIH) ≥1 s indexem chronicity nebo bez něj) třídy III, IV nebo III+V nebo IV+V jsou středem zájmu klinické léčby. Důvod pro klasifikaci LN do různých tříd je založen na rozdílech v prognóze. Pacienti s proliferativní LN (třída III/IV) mají bez léčby nejhorší prognózu a vyšší míru refrakterní odpovědi a pacienti s třídou III, IV nebo V LN, ale nikoli třídou I nebo II LN, jsou bezprostředně ohroženi CKD progrese a zahrnují ireverzibilní ztrátu nefronu, která zkracuje životnost ledvin. Imunosupresivní terapie se většinou používá k léčbě III. a IV. třídy a kombinovaná s LN třídy V nebo bez ní, která je rozdělena do dvou fází: indukční fáze s intenzivní imunosupresí, obvykle trvající 3-6 měsíců; a udržovací fáze prodloužené, méně intenzivní léčby, aby se zabránilo vzplanutí ledvin. Doporučená standardní léčba první linie pro tyto léze je následující: zpočátku s glukokortikoidy v kombinaci s jednou z následujících možností: Inhibitory kalcineurinu (Voclosporin/Tacrolimus/cyklosporin); analogy kyseliny mykofenolové (MPAA); cyklofosfamid; Belimumab+MPAA nebo cyklofosfamid se sníženou dávkou. Udržovací fáze léčby zahrnuje především snížení prednisonu na < 5 mg/den a kombinaci s mykofenolát mofetilem. Ukazatele účinnosti léčby zahrnují následující: kompletní odpověď, částečná odpověď a žádná odpověď ledvin. Úplná míra odpovědi na LN je však pouze 20–30 % po šesti měsících standardní léčby, což zdaleka není uspokojivé. Refrakterní lupusová nefritida ukazuje na nedostatečnou odpověď na léčbu lupusovou nefritidou. V současné době neexistuje jasná definice refrakterních případů, která je definována v 2024 KDIGO Guidelines jako žádná odpověď ledvin v rámci počáteční standardní léčby první linie.

V posledních letech je kromě standardního léčebného režimu první linie glukokortikoid v kombinaci s imunosupresivy. Vyvíjí se stále více biologických látek, včetně Rituximabu, Ocrelizumabu, Caplacizumabu, Belimumabu, Abataceptu, Anifrolumabu, APL-2, BI 655064, BMS-986165, Iscalimabu, Obinutuzumabu atd. S výjimkou Belimumabu a Rituximabu byly doporučeny k léčbě některých pacientů, zejména těch v refrakterních případech, většina těchto léků je studována v klinických studiích. Klinických údajů o současné léčbě je však příliš málo, dlouhodobé léčebné účinky těchto léků nejsou přesné a naléhavě je zapotřebí více nových léčebných možností.

Mezenchymální kmenové buňky (MSC) jsou třídou pluripotentních kmenových buněk, které pocházejí z časně se vyvíjejících tkání mezodermu a lze je extrahovat z kostní dřeně, pupeční šňůry, pupečníkové krve, embrya, tukové tkáně a dalších tkání. Stále více studií naznačuje, že MSC mohou vylučovat stovky cytokinů, chemokinů a signálních molekul zapojených do imunitní regulace a protizánětlivých a antifibrózních procesů, takže byly v posledních letech aktivně zkoumány pro léčbu autoimunitních onemocnění. Imunomodulační mechanismy MSC byly studovány pomocí in vitro a in vivo experimentálních zvířecích modelů mnoha autoimunitních poruch. Naše předchozí studie také ukázaly, že MSC může účinně zmírnit renální léze u myší s lupusovou nefritidou regulací imunity oblasti ledvin, zejména snížením počtu plazmatických buněk s dlouhou životností a snížením hladiny autoprotilátek secernovaných lokálně v tkáni ledvin.

V současné době je na webu ClinicalTrial registrováno více než deset klinických studií terapie kmenovými buňkami pro LN a mezi těmito dvěma studiemi byly publikovány výsledky. Výsledky těchto dvou klinických studií však nebyly konzistentní.

Lidské mezenchymální kmenové buňky z pupečníku (uc-MSC) byly odvozeny z Whartonova želé z pupeční šňůry, což je neinvazivní získávání, neetické spory, snadné odběry vzorků a extrakce, nízká imunogenicita, snadná expanze in vitro a mají silnější imunomodulaci. funkce a silnější schopnost proliferace ve srovnání s jinými MSC.

Vzhledem k tomu, že výsledky dosud publikovaných klinických studií jsou nekonzistentní a výsledné ukazatele těchto klinických studií nebyly potvrzeny patologickými výsledky biopsie ledviny, byli vyšetřovatelé vyzváni k navržení pacientem zaslepeného, ​​randomizovaného, ​​placebem kontrolovaného, ​​paralelního designu klinická studie (RCT) k testování bezpečnosti a účinnosti terapie MSC u refrakterní lupusové nefritidy.