Trasfusione di cellule staminali mesenchimali per il trattamento della nefrite lupica refrattaria (LN)

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario perde la sua tolleranza immunitaria alle sostanze nucleari endogene per ragioni sconosciute. L’incidenza e la prevalenza del LES nei diversi gruppi etnici sono diverse e l’incidenza e la prevalenza complessive sono circa 1,4-8,6/100.000 anni-persona e 13-366,6/100.000 persona, rispettivamente. L’incidenza e la prevalenza del LES in Cina sono rispettivamente di circa 4-10/100.000 persone-anno e 97,5-100/100.000 persone. Sulla base di ciò, si stima che in Cina ci siano circa 1 milione di pazienti affetti da LES, che è una grave malattia cronica. Tra i pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES), l'incidenza riportata nel corso della vita della nefrite lupica (LN) è del 20%-60%, a seconda dei dati demografici della popolazione studiata. Il coinvolgimento renale nel LES è stato associato a una mortalità più elevata, soprattutto nei pazienti che progrediscono verso l’insufficienza renale. L’obiettivo finale del trattamento della LN è preservare la funzionalità renale e ridurre la morbilità e la mortalità associate alla malattia renale cronica (CKD) e all’insufficienza renale, riducendo al minimo le tossicità associate ai farmaci.

Al momento, la patogenesi della LN rimane poco chiara. Uno studio di associazione sull'intero genoma (GWAS) condotto dal team di ricercatori ha rilevato che 9 loci del polimorfismo a singolo nucleotide erano associati alla presenza di LN. L'interazione di molteplici fattori come il polimorfismo genetico, l'infezione virale, gli estrogeni, la luce ultravioletta e il fumo porta ad un aumento della produzione e ad una diminuzione dell'eliminazione delle sostanze nucleari endogene all'interno e all'esterno dei reni nel corpo, che inducono lo squilibrio nella regolazione del sistema immunitario innato e sistema immunitario adattivo, in particolare la generazione di plasmacellule a vita più lunga, con conseguente produzione continua di autoanticorpi nei reni, e non hanno risposto alla terapia immunosoppressiva standard. Deposizione di complessi antigene-anticorpo in tutte le parti dei reni, che innesca una cascata infiammatoria che include l'attivazione del complemento e l'aggregazione di varie cellule immunitarie come cellule T, cellule B, cellule dendritiche (DC) e macrofagi. Molti di loro hanno fenotipi pro-infiammatori. Questi fattori alla fine mettono i reni in una tempesta di proinfiammazione.

Le manifestazioni cliniche della LN variano dalla sindrome asintomatica alla sindrome nefrosica, alla sindrome da nefrite acuta e alla sindrome da nefrite cronica, ma la gravità delle manifestazioni cliniche non corrisponde all'effettivo coinvolgimento patologico dei reni. La linea guida EULAR 2024 e la linea guida KDIGO 2024 raccomandano l’uso dei risultati della biopsia renale come base per la diagnosi e il trattamento standard della LN. Attualmente, secondo il sistema di classificazione rivisto nel 2016 della International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), le manifestazioni patologiche della LN sono divise in 6 tipi (I-VI).

I LN attivi (indice di attività del National Institutes of Health (NIH) ≥1 con o senza indice di cronicità) di Classe III, IV o III+V o IV+V sono il focus del trattamento clinico. La logica per classificare i LN in diverse classi si basa sulle differenze nella prognosi. I pazienti con LN proliferativo (classe III/IV) presentano la prognosi peggiore senza trattamento e il tasso più elevato di risposta refrattaria, mentre i pazienti con LN di classe III, IV o V, ma non LN di classe I o II, sono a rischio immediato di La progressione della malattia renale cronica comporta la perdita irreversibile del nefrone che riduce la durata della vita dei reni. La terapia immunosoppressiva viene utilizzata principalmente per il trattamento della classe III e della classe IV e combinata con o senza LN di classe V, che è divisa in due fasi: una fase di induzione con immunosoppressione intensiva, solitamente della durata di 3-6 mesi; e una fase di mantenimento di trattamento prolungato e meno intensivo per prevenire le riacutizzazioni renali. Il trattamento standard di prima linea raccomandato per queste lesioni è il seguente: inizialmente con glucocorticoidi combinati con una delle seguenti opzioni: inibitori della calcineurina (voclosporina/tacrolimus/ciclosporina); Analoghi dell'acido micofenolico (MPAA); Ciclofosfamide; Belimumab+MPAA o ciclofosfamide a dosaggio ridotto. La fase di mantenimento del trattamento prevede principalmente la riduzione del prednisone a <5 mg/die e la combinazione con micofenolato mofetile. Gli indicatori di efficacia del trattamento includono quanto segue: risposta completa, risposta parziale e nessuna risposta renale. Tuttavia, il tasso di risposta completa del LN è solo del 20%-30% dopo aver ricevuto sei mesi di trattamento standard, il che è lungi dall’essere soddisfacente. La nefrite da lupus refrattaria indica una risposta inadeguata alla terapia per la nefrite da lupus. Al momento, non esiste una definizione chiara di casi refrattari, che sono definiti nelle Linee guida KDIGO del 2024 come assenza di risposta renale all’interno del trattamento standard iniziale di prima linea.

Negli ultimi anni, oltre al regime terapeutico standard di prima linea con glucocorticoidi combinati con immunosoppressori. Vengono sviluppati sempre più agenti biologici, tra cui Rituximab, Ocrelizumab, Caplacizumab, Belimumab, Abatacept, Anifrolumab, APL-2, BI 655064, BMS-986165, Iscalimab, Obinutuzumab, ecc. Ad eccezione di Belimumab e Rituximab che sono stati raccomandati per il trattamento di alcuni pazienti, soprattutto quelli refrattari, la maggior parte di questi farmaci sono in fase di studio in studi clinici. Tuttavia, i dati clinici del trattamento attuale sono troppo pochi, gli effetti del trattamento a lungo termine di questi farmaci non sono esatti e sono urgentemente necessarie nuove opzioni terapeutiche.

Le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono una classe di cellule staminali pluripotenti, che derivano da tessuti mesodermici in via di sviluppo precoce e possono essere estratte dal midollo osseo, dal cordone ombelicale, dal sangue del cordone ombelicale, dall'embrione, dal tessuto adiposo e da altri tessuti. Sempre più studi suggeriscono che le MSC possono secernere centinaia di citochine, chemochine e molecole di segnalazione coinvolte nella regolazione immunitaria e nei processi antinfiammatori e antifibrosi, quindi negli ultimi anni sono state attivamente esplorate per il trattamento delle malattie autoimmuni. I meccanismi immunomodulatori delle MSC sono stati studiati utilizzando modelli animali sperimentali in vitro e in vivo di molte malattie autoimmuni. I nostri studi precedenti hanno anche dimostrato che le MSC possono alleviare efficacemente le lesioni renali nei topi con nefrite da lupus regolando l’immunità della regione renale, in particolare riducendo il numero di plasmacellule a vita lunga e diminuendo il livello di autoanticorpi secreti localmente nel tessuto renale.

Attualmente, sul sito web ClinicalTrial sono stati registrati più di dieci studi clinici sulla terapia con cellule staminali per la LN e di questi due sono stati pubblicati i risultati. Tuttavia, i risultati dei due studi clinici sono stati incoerenti.

Le cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale umano (uc-MSC) sono state derivate dalla gelatina Wharton del cordone ombelicale, che sono acquisizione non invasiva, controversia non etica, facile campionamento ed estrazione, bassa immunogenicità, facile espansione in vitro e hanno un effetto immunomodulatore più forte funzione e capacità di proliferazione più forte rispetto ad altre MSC.

Dato che i risultati degli studi clinici pubblicati finora sono incoerenti e che gli indicatori di esito di questi studi clinici non sono stati confermati dai risultati patologici della biopsia renale, i ricercatori sono stati invitati a progettare un disegno parallelo in cieco, randomizzato, controllato con placebo. studio clinico (RCT) per testare la sicurezza e l’efficacia della terapia con MSC per la nefrite lupica refrattaria.