Mesenchymale Stammzelltransfusion zur Behandlung von refraktärer Lupusnephritis (LN)

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem aus unbekannten Gründen seine Immuntoleranz gegenüber körpereigenen Kernstoffen verliert. Die Inzidenz und Prävalenz von SLE ist in verschiedenen ethnischen Gruppen unterschiedlich und die Gesamtinzidenz und Prävalenz beträgt etwa 1,4–8,6/100.000 Personenjahre und 13-366,6/100.000 Person bzw. Die Inzidenz und Prävalenz von SLE in China liegen bei etwa 4–10/100.000 Personenjahren bzw. 97,5–100/100.000 Personen. Auf dieser Grundlage wird geschätzt, dass es in China etwa 1 Million Patienten mit SLE gibt, einer schweren chronischen Erkrankung. Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) liegt die gemeldete lebenslange Inzidenz von Lupusnephritis (LN) bei 20–60 %, abhängig von der Demografie der untersuchten Bevölkerung. Eine Nierenbeteiligung bei SLE wurde mit einer höheren Mortalität in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten, bei denen es zu Nierenversagen kommt. Das ultimative Ziel der Behandlung von LN besteht darin, die Nierenfunktion zu erhalten und die mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) und Nierenversagen verbundene Morbidität und Mortalität zu reduzieren und gleichzeitig medikamentenbedingte Toxizitäten zu minimieren.

Derzeit ist die Pathogenese von LN noch unklar. Eine vom Forscherteam durchgeführte genomweite Assoziationsstudie (GWAS) ergab, dass 9 Einzelnukleotid-Polymorphismus-Loci mit dem Auftreten von LN assoziiert waren. Das Zusammenspiel mehrerer Faktoren wie Genpolymorphismus, Virusinfektion, Östrogen, ultraviolettes Licht und Rauchen führt zu einer erhöhten Produktion und verringerten Clearance endogener Kernsubstanzen innerhalb und außerhalb der Nieren im Körper, was zu einem Ungleichgewicht bei der Regulierung des angeborenen Immunsystems führt das adaptive Immunsystem, insbesondere die Bildung langlebigerer Plasmazellen, was zu einer kontinuierlichen Produktion von Autoantikörpern in der Niere führt, und sie reagierten nicht auf eine standardmäßige immunsuppressive Therapie. Ablagerung von Antigen-Antikörper-Komplexen in allen Teilen der Nieren, die eine Entzündungskaskade auslöst, die die Komplementaktivierung und Aggregation verschiedener Immunzellen wie T-Zellen, B-Zellen, dendritische Zellen (DCs) und Makrophagen umfasst. Viele von ihnen haben entzündungsfördernde Phänotypen. Diese Faktoren versetzen die Nieren schließlich in einen Entzündungssturm.

Die klinischen Manifestationen von LN variieren von asymptomatischem bis zum nephrotischen Syndrom, akutem Nephritis-Syndrom und chronischem Nephritis-Syndrom, aber die Schwere der klinischen Manifestationen entspricht nicht der tatsächlichen pathologischen Beteiligung der Nieren. Die EULAR-Leitlinie 2024 und die KDIGO-Leitlinie 2024 empfehlen die Verwendung von Nierenbiopsieergebnissen als Grundlage für die Standarddiagnose und -behandlung von LN. Derzeit werden die pathologischen Manifestationen von LN gemäß dem 2016 überarbeiteten Klassifizierungssystem der International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) in 6 Typen (I-VI) unterteilt.

Aktive LN (National Institutes of Health (NIH) Aktivitätsindex ≥ 1 mit oder ohne Chronizitätsindex) der Klassen III, IV oder III+V oder IV+V stehen im Mittelpunkt der klinischen Behandlung. Die Begründung für die Einteilung der LN in verschiedene Klassen basiert auf Unterschieden in der Prognose. Patienten mit proliferativem LN (Klasse III/IV) haben ohne Behandlung die schlechteste Prognose und eine höhere Rate an refraktärem Ansprechen, und bei Patienten mit LN der Klassen III, IV oder V, aber nicht LN der Klassen I oder II besteht ein unmittelbares Risiko Das Fortschreiten der CKD führt zu einem irreversiblen Nephronverlust, der die Lebensdauer der Nieren verkürzt. Die immunsuppressive Therapie wird meist zur Behandlung von LN der Klasse III und IV eingesetzt und mit oder ohne LN der Klasse V kombiniert. Sie gliedert sich in zwei Phasen: eine Induktionsphase mit intensiver Immunsuppression, die normalerweise 3–6 Monate dauert; und eine Erhaltungsphase einer längeren, weniger intensiven Behandlung zur Vorbeugung von Nierenversagen. Die empfohlene Standard-Erstlinienbehandlung für diese Läsionen ist wie folgt: zunächst mit Glukokortikoiden kombiniert mit einer der folgenden Optionen: Calcineurin-Inhibitoren (Voclosporin/Tacrolimus/Cyclosporin); Mycophenolsäure-Analoga (MPAA); Cyclophosphamid; Belimumab+MPAA oder reduziertes Cyclophosphamid. Die Erhaltungsphase der Behandlung umfasst hauptsächlich die Reduzierung von Prednison auf <5 mg/Tag und die Kombination mit Mycophenolatmofetil. Zu den Wirksamkeitsindikatoren der Behandlung gehören: vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen und keine Nierenreaktion. Allerdings beträgt die vollständige Ansprechrate von LN nach sechsmonatiger Standardbehandlung nur 20–30 %, was alles andere als zufriedenstellend ist. Eine refraktäre Lupusnephritis weist auf ein unzureichendes Ansprechen auf die Lupusnephritis-Therapie hin. Derzeit gibt es keine klare Definition für refraktäre Fälle, die in den KDIGO-Richtlinien 2024 als keine Nierenreaktion innerhalb der anfänglichen Erstlinien-Standardbehandlung definiert sind.

In den letzten Jahren wurde zusätzlich zum Erstlinien-Standardbehandlungsschema Glukokortikoid in Kombination mit Immunsuppressiva eingesetzt. Es werden immer mehr biologische Wirkstoffe entwickelt, darunter Rituximab, Ocrelizumab, Caplacizumab, Belimumab, Abatacept, Anifrolumab, APL-2, BI 655064, BMS-986165, Iscalimab, Obinutuzumab usw. Mit Ausnahme von Belimumab und Rituximab, die für die Behandlung einiger Patienten, insbesondere in refraktären Fällen, empfohlen wurden, werden die meisten dieser Medikamente in klinischen Studien untersucht. Es liegen jedoch zu wenige klinische Daten zur aktuellen Behandlung vor, die langfristigen Behandlungseffekte dieser Medikamente sind nicht genau und es werden dringend weitere neue Behandlungsmöglichkeiten benötigt.

Mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind eine Klasse pluripotenter Stammzellen, die aus sich früh entwickelnden Mesodermgeweben stammen und aus Knochenmark, Nabelschnur, Nabelschnurblut, Embryo, Fettgewebe und anderen Geweben gewonnen werden können. Immer mehr Studien deuten darauf hin, dass MSCs Hunderte von Zytokinen, Chemokinen und Signalmolekülen absondern können, die an der Immunregulation sowie an entzündungshemmenden und antifibrotischen Prozessen beteiligt sind. Daher wurden sie in den letzten Jahren aktiv für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen erforscht. Die immunmodulatorischen Mechanismen von MSCs wurden anhand experimenteller In-vitro- und In-vivo-Tiermodelle für viele Autoimmunerkrankungen untersucht. Unsere früheren Studien haben auch gezeigt, dass MSC Nierenläsionen bei Lupus-Nephritis-Mäusen wirksam lindern kann, indem es die Immunität der Nierenregion reguliert, insbesondere die Anzahl langlebiger Plasmazellen reduziert und die Menge an lokal im Nierengewebe abgesonderten Autoantikörpern senkt.

Derzeit sind mehr als zehn klinische Studien zur Stammzelltherapie bei LN auf der ClinicalTrial-Website registriert und zwei dieser Studienergebnisse wurden veröffentlicht. Die Ergebnisse der beiden klinischen Studien waren jedoch uneinheitlich.

Menschliche Nabelschnur-Mesenchymal-Stammzellen (uc-MSCs) wurden aus Nabelschnur-Wharton-Gelee gewonnen. Sie zeichnen sich durch eine nicht-invasive Gewinnung, keine ethischen Kontroversen, eine einfache Probenahme und Extraktion, eine geringe Immunogenität, eine einfache In-vitro-Expansion und eine stärkere immunmodulatorische Wirkung aus Funktion und stärkere Proliferationsfähigkeit im Vergleich zu anderen MSCs.

Da die Ergebnisse der bisher veröffentlichten klinischen Studien inkonsistent sind und die Ergebnisindikatoren dieser klinischen Studien nicht durch die pathologischen Ergebnisse der Nierenbiopsie bestätigt wurden, veranlassten die Forscher die Entwicklung eines patientenverblindeten, randomisierten, placebokontrollierten Paralleldesigns Klinische Studie (RCT) zur Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit der MSC-Therapie bei refraktärer Lupusnephritis.