Mesenkymal stamcelletransfusion til behandling af refraktær lupus nefritis (LN)

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en autoimmun sygdom, hvor immunsystemet mister sin immuntolerance over for endogene nukleare stoffer på grund af ukendte årsager. Hyppigheden og prævalensen af ​​SLE i forskellige etniske grupper er forskellige, og den samlede forekomst og prævalens er omkring 1,4-8,6/100.000 personår og 13-366,6/100.000 person, hhv. Forekomsten og prævalensen af ​​SLE i Kina er henholdsvis omkring 4-10/100.000 personår og 97,5-100/100.000 personer. På baggrund af dette anslås det, at der er omkring 1 million patienter med SLE i Kina, som er en alvorlig, kronisk sygdom. Blandt patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) er den rapporterede livstidsforekomst af lupus nefritis (LN) 20%-60%, afhængigt af demografien af ​​den undersøgte befolkning. Nyre involvering i SLE har været forbundet med højere dødelighed, især for patienter, der udvikler sig til nyresvigt. Det ultimative mål med behandling af LN er at bevare nyrefunktionen og reducere sygeligheden og dødeligheden forbundet med kronisk nyresygdom (CKD) og nyresvigt, samtidig med at medicin-associerede toksiciteter minimeres.

På nuværende tidspunkt forbliver patogenesen af ​​LN uklar. En genom-dækkende associationsundersøgelse (GWAS) udført af forskerhold fandt, at 9 enkelt nukleotid polymorfi loci var forbundet med forekomsten af ​​LN. Interaktionen mellem flere faktorer såsom genpolymorfi, virusinfektion, østrogen, ultraviolet lys og rygning fører til øget produktion og nedsat clearance af endogene nukleare stoffer i og uden for nyrerne i kroppen, hvilket inducerer ubalance i reguleringen af ​​det medfødte immunsystem og adaptivt immunsystem, især dannelsen af ​​mere langlivede plasmaceller, hvilket resulterer i kontinuerlig produktion af autoantistoffer i nyrerne, og de reagerede ikke på standard immunsuppressiv behandling. Aflejring af antigen-antistofkomplekser i alle dele af nyrerne, hvilket udløser en inflammatorisk kaskade, der omfatter komplementaktivering og aggregering af forskellige immunceller såsom T-celler, B-celler, dendritiske celler (DC'er) og makrofager. Mange af dem har pro-inflammatoriske fænotyper. Disse faktorer satte til sidst nyrerne i en storm af proinflammation.

De kliniske manifestationer af LN varierer fra asymptomatisk til nefrotisk syndrom, akut nefritis syndrom og kronisk nefritis syndrom, men sværhedsgraden af ​​kliniske manifestationer stemmer ikke overens med den faktiske patologiske involvering af nyrerne. 2024 EULAR Guideline og 2024 KDIGO guideline anbefaler brugen af ​​nyrebiopsiresultater som grundlag for standard diagnose og behandling af LN. I øjeblikket er de patologiske manifestationer af LN opdelt i 6 typer (I-VI) ifølge det 2016 reviderede International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) klassifikationssystem.

Aktivt LN (National Institutes of Health (NIH) aktivitetsindeks≥1 med eller uden kronicitetsindeks) i klasse III, IV eller III+V eller IV+V er i fokus for klinisk behandling. Begrundelsen for at klassificere LN i forskellige klasser er baseret på forskelle i prognosen. Patienter med proliferativ LN (klasse III/IV) har den dårligste prognose uden behandling, og den højere frekvens af refraktær respons, og patienter med klasse III, IV eller V LN, men ikke klasse I eller II LN, er i umiddelbar risiko for CKD progression og involverer irreversibelt nefrontab, der reducerer nyrernes levetid. Immunsuppressiv terapi anvendes mest til behandling af klasse III og klasse IV og kombineret med eller uden klasse V LN, som er opdelt i to faser: en induktionsfase med intensiv immunsuppression, som normalt varer 3-6 måneder; og en vedligeholdelsesfase med langvarig, mindre intensiv behandling for at forhindre nyreudbrud. Den anbefalede standard førstelinjebehandling for disse læsioner er som følger: initialt med glukokortikoider kombineret med en af ​​følgende muligheder: Calcineurinhæmmere (Voclosporin/Tacrolimus/cyclosporin); Mycophenolsyreanaloger (MPAA); cyclophosphamid; Belimumab+MPAA eller reduceret dosis cyclophosphamid. Vedligeholdelsesfasen af ​​behandlingen omfatter hovedsageligt reduktion af prednison til <5 mg/d og kombineret med mycophenolatmofetil. Indikatorerne for behandlingseffektivitet omfatter følgende: fuldstændig respons, delvis respons og ingen nyrerespons. Den komplette responsrate af LN er dog kun 20%-30% efter at have modtaget seks måneders standardbehandling, hvilket langt fra er tilfredsstillende. Refraktær lupus nefritis indikerer en utilstrækkelig respons på lupus nefritis terapi. På nuværende tidspunkt er der ingen klar definition for refraktære tilfælde, som er defineret i 2024 KDIGO-retningslinjer som ingen nyrerespons inden for initial første-linje standardbehandling.

I de senere år, ud over den første linje standard behandlingsregimen af ​​glukokortikoid kombineret med immunsuppressiva. Flere og flere biologiske midler udvikles, herunder Rituximab, Ocrelizumab, Caplacizumab, Belimumab, Abatacept, Anifrolumab, APL-2, BI 655064, BMS-986165, Iscalimab, Obinutuzumab m.fl. Med undtagelse af Belimumab og Rituximab blev anbefalet til behandling af nogle patienter, især dem i refraktære tilfælde, bliver de fleste af disse lægemidler undersøgt i kliniske forsøg. Imidlertid er de kliniske data for den nuværende behandling for få, langtidsbehandlingseffekterne af disse lægemidler er ikke nøjagtige, og der er et presserende behov for flere nye behandlingsmuligheder.

Mesenkymale stamceller (MSC'er) er en klasse af pluripotente stamceller, der stammer fra tidligt udviklende mesodermvæv og kan udvindes fra knoglemarv, navlestreng, navlestrengsblod, embryo, fedtvæv og andet væv. Flere og flere undersøgelser tyder på, at MSC'er kan udskille hundredvis af cytokiner, kemokiner og signalmolekyler involveret i immunregulering og anti-inflammatoriske og anti-fibrose processer, så de er blevet aktivt udforsket til behandling af autoimmune sygdomme i de senere år. De immunmodulerende mekanismer af MSC'er er blevet undersøgt ved hjælp af in vitro og in vivo eksperimentelle dyremodeller af mange autoimmune lidelser. Vores tidligere undersøgelser har også vist, at MSC effektivt kan lindre nyrelæsioner hos lupus nefritis-mus ved at regulere nyreregionens immunitet, især reducere antallet af langlivede plasmaceller og mindske niveauet af autoantistoffer, der udskilles lokalt i nyrevævet.

På nuværende tidspunkt er der registreret mere end ti kliniske forsøg med stamcelleterapi for LN på ClinicalTrials hjemmeside, og blandt disse to forsøgsresultater er offentliggjort. Resultaterne af de to kliniske forsøg var imidlertid inkonsistente.

Humane navlestreng-mesenkymale stamceller (uc-MSC'er) blev afledt af navlestrengs Wharton gelé, som er ikke-invasiv erhvervelse, ikke-etisk kontrovers, nem prøveudtagning og ekstraktion, lav immunogenicitet, let in vitro ekspansion og har en stærkere immunmodulerende funktion og stærkere spredningsevne sammenlignet med andre MSC'er.

I betragtning af at resultaterne af de offentliggjorte kliniske undersøgelser indtil videre er inkonsistente, og resultatindikatorerne for disse kliniske forsøg ikke blev bekræftet af de patologiske resultater af nyrebiopsi, blev efterforskerne bedt om at designe et patientblindet, randomiseret, placebokontrolleret, parallelt design kliniske forsøg (RCT) for at teste sikkerheden og effektiviteten af ​​MSC-behandling for refraktær lupus nefritis.