Axitinib a perorální metronomický etoposid pro pediatrické děti a AYA refrakterní/relabující meduloblastom a ependymom (MEPENDAX)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaná diagnóza ependymomu nebo meduloblastomu
• Provedena klasifikace metylomu nebo dostupný materiál pro analýzu metylomu
• Potvrzené progresivní nebo refrakterní onemocnění navzdory standardní léčbě nebo pro které neexistuje účinná standardní léčba
• Mužské a ženské subjekty ve věku > 4 až ≤ 25 let při zařazení
• Hmotnost > 20 kg
• Hodnotitelná cílová léze (léze) podle RAPNO
• Výkonnostní stav: Karnofského výkonnostní stav (pro pacienty >12 let) nebo Lansky Play skóre (pro pacienty ≤12 let) ≥ 70 %. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli ochrnutí nebo stabilnímu neurologickému postižení, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Žádná známá alergie na žádnou ze sloučenin v experimentální léčbě
• Schopný užívat orální léčbu
• Přiměřená funkce orgánů:

Hematologická kritéria

• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3 (nepodporováno)
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (nepodporováno)
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (transfuze je povolena) Srdeční funkce
• Zkrácená frakce (SF) >29 % a ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % na začátku, jak bylo stanoveno echokardiografií (povinné pouze u pacientů, kteří podstoupili kardiotoxickou léčbu).

Funkce ledvin a jater

• Sérový kreatinin < 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk
• Celkový bilirubin < 1,5 x ULN

• alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST)/ < 2,5 x ULN

  • Schopnost dodržovat plánované sledování a řízení toxicity.
  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby.
  • Sexuálně aktivní pacienti musí souhlasit s používáním adekvátní a vhodné antikoncepce (v souladu s doporučeními Skupiny pro usnadnění a koordinaci klinických studií (CTFG)) během užívání studovaného léku a po dobu 6 měsíců po ukončení podávání studovaného léku.
  • Pacient schopen pohodlně polykat kapsle.
  • Písemný informovaný souhlas rodičů/zákonného zástupce, pacienta a souhlas odpovídající věku před provedením jakýchkoliv screeningových postupů specifických pro studii podle místních, regionálních nebo národních pokynů.
  • Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemce podle místních požadavků.

Kritéria nezařazení

• Chemoterapie do 21 dnů ode dne 1 od zahájení studijní léčby. Toto období lze zkrátit v případě léčby vinkristinem (2 týdny) a prodloužit na 6 týdnů v případě léčby nitrosmočovinami. Období je nastaveno na 5 poločasů v případě cílených terapií nebo metronomické chemoterapie. Období je nastaveno na 2 týdny po podání bevacizumabu. Důkaz nedávného krvácení do CNS > 1. stupně na základní linii MRI nebo skenu.
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálních léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom).
• Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce (včetně anamnézy jakýchkoli srdečních arytmií, např. ventrikulárních, supraventrikulárních, nodálních arytmií nebo abnormalit vedení během 12 měsíců od screeningu).
• Známá aktivní virová hepatitida nebo známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jakákoli jiná nekontrolovaná infekce.
• Přítomnost jakékoli extrahematologické toxicity související s léčbou NCI-CTCAE v5 stupně ≥ 2 s výjimkou alopecie, ototoxicity nebo periferní neuropatie.
• Známá vrozená imunodeficience.
• Radioterapie během 2 měsíců před D1 zahájením studijní léčby. Paliativní RT na necílové lézi je povolena až 1 týden před zahájením léčby.
• Velký chirurgický zákrok do 21 dnů po první dávce. Gastrostomie, ventrikulo-peritoneální zkrat, endoskopická ventrikulostomie, biopsie tumoru a zavedení zařízení pro centrální žilní přístup nejsou považovány za velký chirurgický výkon, ale u těchto výkonů je nutné dodržet 48hodinový interval před podáním první dávky hodnoceného léku.
• Porucha krvácení.
• Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce (včetně anamnézy jakýchkoli srdečních arytmií, např. ventrikulárních, supraventrikulárních, nodálních arytmií nebo abnormalit vedení během 12 měsíců od screeningu).
• Známá přecitlivělost na jakýkoli studovaný lék nebo složku přípravku.
• Absence účinné antikoncepce u pacientek v plodném věku (viz příloha 3)
• Těhotné nebo kojící (kojící) samice.
• Pacienti s intolerancí galaktózy, nedostatkem laktázy nebo syndromem malabsorpce glukózy nebo galaktózy (vzácná dědičná onemocnění).
• Závažné infekce vyžadující parenterální antibiotickou léčbu.
• Neschopnost podstoupit lékařské sledování studie z geografických, sociálních nebo psychologických důvodů.