DISC-OVARY Trial (DISC-OVARY)

Pozadí a odůvodnění Ženy nesoucí 1/2 mutace zárodečného genu pro rakovinu prsu (BRCA) mají zvýšené celoživotní riziko rakoviny prsu a vaječníků (72 % a 44 % pro BRCA1 a 69 % a 17 % pro BRCA2, v tomto pořadí). Salpingo-ooforektomie snižující riziko (RRSO) do věku 40 let (odložitelná na 45 let pro BRCA2mut) je standardem péče při snižování rizika rakoviny vaječníků (asi 80 %). Ačkoli je RRSO potenciálně život zachraňující, může negativně ovlivnit kvalitu života a zhoršit dlouhodobé zdraví (kardiovaskulární onemocnění, osteoporóza a zhoršení imunitní odpovědi).

K překonání těchto nežádoucích účinků je zásadní hormonální substituční terapie (HRT), která však zůstává hlavním problémem, zejména kvůli svým negativním účinkům (potenciální riziko rakoviny prsu, tromboembolické příhody) a celkově kvůli dlouhodobému nedostatku údajů o bezpečnosti. Syntetické a živočišné hormony se zdají být spojeny s rizikem rakoviny prsu. I když je riziko rakoviny prsu u bioidentických hormonů nižší (tj. estriol), údaje se nadále neshodují. Několik důkazů stále podporuje vliv estriolu na rakovinu prsu (zejména pro lobulární histotyp; OR 2,0, 95% CI 1,3-3,2) a onemocnění endometria (karcinom endometria: OR 3,0, 95% CI 2,0-4,4 a atypická hyperplazie endometria: OR 95,3, % CI 4,0-17,4, respektive). Kromě toho je účinnost estriolu na kardiovaskulární onemocnění a osteoporózu stále nejasná ve srovnání s jinými estrogenovými sloučeninami. Nežádoucí účinky léčby estriolem mohou zahrnovat citlivost prsou, nevolnost, nadýmání, změny nálady, bolest hlavy a vaginální krvácení nebo špinění. Navíc všechny cesty podávání HRT (orální, transdermální a vaginální) vyžadují denní/časté předpoklady, proto je zásadní compliance pacientek a adherence k dlouhodobé léčbě se ve vyspělých zemích uvádí kolem 50 % s vysokým rizikem zapomnění resp. přerušení. Každá cesta má také specifické nevýhody (tj. riziko tromboembolie při perorální). A konečně, HRT může ovlivnit produkci dalších hormonů: zvyšuje požadavky na dávkování T4 u žen léčených pro primární hypotyreózu a také mění osu hypofýza-štítná žláza u eutyreoidních žen. Zatímco u hladiny kortizolu jsou nálezy stále nekonzistentní, exogenní příjem hormonů neumožňuje sledovat denní hormonální fluktuaci. Stárnutí a hypoestrogenismus u žen po menopauze určují změny imunitního systému, které mohou hrát klíčovou roli při rozvoji postmenopauzálních onemocnění (diabetes nebo ateroskleróza) a mohou být HRT negativně ovlivněny. Předběžná data nedávného skupinového průzkumu MITO odhalila, že pouze 70 % gynekologů doporučuje HRT po RRSO kvůli obavám z onkologické bezpečnosti a nízkým požadavkům žen (více než 70 % případů byly perorální receptury, zatímco pouze 24 % preferovalo lokální podávání).

Závěrem lze říci, že u některých žen obavy z rizik menopauzy působí jako odstrašující prostředek pro život zachraňující proceduru (RRSO). V tomto scénáři je zásadní poskytnout novou strategii pro pacientky s mutací BRCA, aby se snížily nevýhody menopauzy bez vystavení účastnic vyššímu riziku rakoviny prsu, reprodukce fyziologického hormonálního rytmu bez problémů s compliance. Tuto potřebu by mohl splnit 3D biotištěný model produkující hormony z vlastních autologních buněk pacientů.

HYPOTÉZA Výzkumníci předpokládají, že z odstraněných vaječníků pacientek s BRCA1/2mut podstupujících RRSO vyberou buňky théky a granulózy, přičemž se vyvarují epiteliálních buněk s rizikem rozvoje rakoviny, a použijí tyto buňky k vývoji 3D bioprotetického modelu produkujícího hormony, který by nahradil pacienty. ' vlastní výroba.

CÍLE Primární cíl: Obnovení normální hladiny estrogenu a progesteronu v séru u účastníků podstupujících RRSO pomocí implantátu 3D biotištěného modelu produkujícího hormony.

EXPERIMENTÁLNÍ NÁVRH Žádná studie dříve nezkoumala proveditelnost 3D biotištěného modelu produkujícího hormony, a proto je konfigurován jako pilotní studie, která jako taková nepotřebuje žádný formální výpočet velikosti vzorku.

Navrhovaný výzkumný projekt si klade za cíl vybrat buňky theca a granulosy z odstraněných vaječníků pacientek, kombinovat je s různými poměry extrahovaných mezenchymálních buněk; vytiskněte je na protetické modelové lešení a zhodnoťte produkci hormonů.

DOPAD NA RAKOVINU Výsledky pilotního projektu poskytnou 3D biotištěný model schopný produkovat estrogeny a progesteron in vitro. Pokud je funkčnost potvrzena in vivo, model by mohl být použit u pacientů s mutací BRCA, což jim umožní vyhnout se vedlejším účinkům menopauzy vyvolané chirurgickým zákrokem. Konkrétně by 3D biotištěný bioprotetický model produkující hormony poskytl pacientkám životaschopnou alternativu k chirurgicky indukované menopauze a tradiční HRT.