die DISC-OVARY-Studie (DISC-OVARY)

Hintergrund und Begründung: Frauen, die Mutationen im Keimbahn-BReast-Cancer-Gen (BRCA) 1/2 tragen, haben ein erhöhtes lebenslanges Risiko für Brust- und Eierstockkrebs (72 % bzw. 44 % für BRCA1 bzw. 69 % bzw. 17 % für BRCA2). Die risikoreduzierende Salpingo-Oophorektomie (RRSO) bis zum Alter von 40 Jahren (bei BRCA2mut auf das 45. Lebensjahr verschiebbar) ist die Standardbehandlung zur Reduzierung des Risikos für Eierstockkrebs (ca. 80 %). Obwohl RRSO möglicherweise lebensrettend ist, kann es sich negativ auf die Lebensqualität auswirken und die langfristige Gesundheit beeinträchtigen (Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Osteoporose und Beeinträchtigung der Immunantwort).

Um diese Nebenwirkungen zu überwinden, ist die Hormonersatztherapie (HRT) von entscheidender Bedeutung, bleibt jedoch ein großes Problem, insbesondere aufgrund ihrer negativen Auswirkungen (potenzielles Brustkrebsrisiko, thromboembolische Ereignisse) und insgesamt aufgrund des Mangels an Daten zur langfristigen Sicherheit. Synthetische und tierische Hormone scheinen mit dem Brustkrebsrisiko verbunden zu sein. Obwohl das Brustkrebsrisiko bei bioidentischen Hormonen (d. h. Östriol) sind die Daten weiterhin widersprüchlich. Mehrere Beweise belegen immer noch die Wirkung von Östriol auf Brustkrebs (insbesondere für den lobulären Histotyp; OR 2,0, 95 %-KI 1,3–3,2) und Endometriumerkrankungen (Endometriumkrebs: OR 3,0, 95 %-KI 2,0–4,4 und atypische Endometriumhyperplasie: OR 8,3, 95). % KI 4,0–17,4, jeweils). Darüber hinaus ist die Wirksamkeit von Östriol bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Osteoporose im Vergleich zu anderen Östrogenverbindungen noch unklar. Zu den Nebenwirkungen der Östriol-Therapie können Brustspannen, Übelkeit, Blähungen, Stimmungsschwankungen, Kopfschmerzen sowie vaginale Blutungen oder Schmierblutungen gehören. Darüber hinaus erfordern alle Verabreichungswege der HRT (oral, transdermal und vaginal) eine tägliche/häufige Anwendung, daher ist die Compliance der Patienten von wesentlicher Bedeutung und die Einhaltung einer Langzeittherapie wird in entwickelten Ländern bei etwa 50 % angegeben, wobei ein hohes Risiko für Vergesslichkeit oder Vergesslichkeit besteht Einstellung. Jeder Weg hat auch spezifische Nachteile (z. B. das Risiko einer Thromboembolie beim oralen Weg). Schließlich kann eine HRT die Produktion anderer Hormone beeinflussen: Sie erhöht den T4-Dosierungsbedarf von Frauen, die wegen primärer Hypothyreose behandelt werden, und verändert die Hypophysen-Schilddrüsen-Achse bei Frauen mit Euthyreose. Während die Ergebnisse für den Cortisolspiegel noch uneinheitlich sind, erlaubt die exogene Hormonzufuhr nicht, den täglichen hormonellen Schwankungen zu folgen. Alterung und Hypoöstrogenismus bei postmenopausalen Frauen bestimmen Veränderungen des Immunsystems, die eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von postmenopausalen Erkrankungen (Diabetes oder Arteriosklerose) spielen und durch eine HRT negativ beeinflusst werden können. Vorläufige Daten einer kürzlich durchgeführten MITO-Gruppenumfrage ergaben, dass nur 70 % der Gynäkologen eine HRT nach RRSO aufgrund onkologischer Sicherheitsbedenken und geringer Nachfrage von Frauen empfehlen (mehr als 70 % der Fälle waren orale Verschreibungen, während nur 24 % eine lokale Verabreichung bevorzugten).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Sorge vor Risiken in den Wechseljahren für einige Frauen eine abschreckende Wirkung auf einen lebensrettenden Eingriff (RRSO) hat. In diesem Szenario ist es von grundlegender Bedeutung, eine neue Strategie für BRCA-mutierte Patienten bereitzustellen, um die Nachteile der Menopause zu reduzieren, ohne die Teilnehmer einem höheren Brustkrebsrisiko auszusetzen, und den physiologischen Hormonrhythmus ohne Compliance-Probleme zu reproduzieren. Das 3D-biogedruckte hormonproduzierende Modell aus patienteneigenen autologen Zellen könnte diesen Bedarf decken.

HYPOTHESE Die Forscher gehen davon aus, dass Theka- und Granulosazellen aus entfernten Eierstöcken von BRCA1/2mut-Patienten ausgewählt werden, die sich einer RRSO unterziehen, wobei die epithelialen Zellen vermieden werden, bei denen das Risiko besteht, an Krebs zu erkranken, und diese Zellen zur Entwicklung eines 3D-bioprinted-hormonproduzierenden Bioprothesenmodells verwendet werden, um Patienten zu ersetzen ' Eigenproduktion.

ZIELE Primärer Endpunkt: Wiederherstellung des normalen Östrogen- und Progesteron-Serumspiegels bei Teilnehmern, die sich einer RRSO unterziehen, durch das Implantat des 3D-Bioprint-Hormon-produzierenden Modells.

EXPERIMENTELLES DESIGN Bisher wurde in keiner Studie die Machbarkeit eines 3D-Bioprint-Hormonproduktionsmodells untersucht. Daher handelt es sich hierbei um eine Pilotstudie, die als solche keine formale Berechnung der Stichprobengröße erfordert.

Das vorgeschlagene Forschungsprojekt zielt darauf ab, Theka- und Granulosazellen aus den entfernten Eierstöcken von Patienten auszuwählen und sie mit unterschiedlichen Verhältnissen extrahierter mesenchymaler Zellen zu kombinieren; Drucken Sie sie auf die Gerüste des Prothesenmodells und beurteilen Sie die Hormonproduktion.

AUSWIRKUNGEN AUF KREBS Die Ergebnisse des Pilotprojekts werden ein 3D-Biodruckmodell liefern, das in der Lage ist, Östrogene und Progesteron in vitro zu produzieren. Wenn die Funktionalität in vivo bestätigt wird, könnte das Modell bei BRCA-mutierten Patienten eingesetzt werden, um ihnen zu ermöglichen, die durch eine Operation verursachten Nebenwirkungen der Menopause zu vermeiden. Konkret würde ein 3D-biogedrucktes hormonproduzierendes Bioprothesenmodell Patienten eine praktikable Alternative zur chirurgisch bedingten Menopause und zur herkömmlichen HRT bieten.