el ensayo DISC-OVARY (DISC-OVARY)

Antecedentes y justificación Las mujeres portadoras de mutaciones 1/2 del gen del cáncer de mama (BRCA) de línea germinal tienen un mayor riesgo de por vida de cánceres de mama y ovario (72% y 44% para BRCA1 y 69% y 17% para BRCA2, respectivamente). La salpingooforectomía reductora de riesgo (RRSO) a la edad de 40 años (posponible hasta los 45 años para BRCA2mut) es el estándar de atención para reducir el riesgo de cáncer de ovario (alrededor del 80%). Aunque potencialmente salva vidas, la RRSO puede afectar negativamente la calidad de vida y perjudicar la salud a largo plazo (enfermedades cardiovasculares, osteoporosis y deterioro de la respuesta inmune).

Para superar estos efectos secundarios, la terapia de reemplazo hormonal (TRH) es crucial, pero sigue siendo una preocupación importante, especialmente debido a sus efectos negativos (riesgo potencial de cáncer de mama, eventos tromboembólicos) y, en general, debido a la falta de datos sobre seguridad a largo plazo. Las hormonas sintéticas y de origen animal parecen estar asociadas con el riesgo de cáncer de mama. Aunque el riesgo de cáncer de mama es menor para las hormonas bioidénticas (es decir, estriol), los datos siguen siendo discordantes. Varias pruebas aún sostienen el impacto del estriol en el cáncer de mama (especialmente para el histotipo lobulillar; OR 2,0, IC 95 % 1,3-3,2) y la enfermedad endometrial (cáncer de endometrio: OR 3,0, IC 95 % 2,0-4,4 e hiperplasia atípica endometrial: OR 8,3, 95 % IC 4,0-17,4, respectivamente). Además, la eficacia del estriol sobre las enfermedades cardiovasculares y la osteoporosis aún no está clara en comparación con otros compuestos de estrógeno. Los efectos secundarios de la terapia con estriol pueden incluir sensibilidad en los senos, náuseas, hinchazón, cambios de humor, dolor de cabeza y sangrado o manchado vaginal. Además, todas las vías de administración de la TRH (oral, transdérmica y vaginal) necesitan una administración diaria/frecuente, por lo que el cumplimiento de las pacientes es esencial y la adherencia a la terapia a largo plazo en los países desarrollados se reporta alrededor del 50% con un alto riesgo de olvido o discontinuación. Cada vía también tiene desventajas específicas (es decir, el riesgo de tromboembolismo en la vía oral). Finalmente, la TRH puede influir en la producción de otras hormonas: aumenta las dosis de T4 requeridas en mujeres tratadas por hipotiroidismo primario y altera el eje pituitario-tiroideo en mujeres eutiroideas. Mientras que los resultados sobre el nivel de cortisol aún son inconsistentes, la ingesta hormonal exógena no permite seguir la fluctuación hormonal diaria. El envejecimiento y el hipoestrogenismo en las mujeres posmenopáusicas determinan cambios en el sistema inmunológico que pueden desempeñar un papel crucial en el desarrollo de enfermedades posmenopáusicas (diabetes o aterosclerosis) y que pueden verse influenciados negativamente por la TRH. Los datos preliminares de una encuesta reciente del grupo MITO revelaron que sólo el 70% de los ginecólogos recomiendan la TRH después de la SORR debido a preocupaciones de seguridad oncológica y la baja demanda de las mujeres (más del 70% de los casos fueron prescripciones orales, mientras que sólo el 24% prefirió la administración local).

En conclusión, para algunas mujeres, la preocupación por los riesgos de la menopausia actúa como un disuasivo para un procedimiento que salva vidas (RRSO). En este escenario, es fundamental proporcionar una nueva estrategia para las pacientes con mutación BRCA, con el fin de reducir los inconvenientes de la menopausia sin exponer a las participantes a un mayor riesgo de cáncer de mama, reproduciendo el ritmo hormonal fisiológico sin problemas de cumplimiento. El modelo de producción de hormonas bioimpreso en 3D a partir de células autólogas de los propios pacientes podría satisfacer esta necesidad.

HIPÓTESIS Los investigadores plantean la hipótesis de seleccionar células de la teca y la granulosa de ovarios extirpados de pacientes con mutación BRCA1/2 sometidas a RRSO, evitando las epiteliales en riesgo de desarrollar cáncer, y utilizar esas células para desarrollar un modelo bioprótesis productor de hormonas bioimpreso en 3D para reemplazar a los pacientes 'producción propia.

OBJETIVOS Criterio de valoración principal: Restaurar el nivel sérico normal de estrógeno y progesterona en participantes sometidos a RRSO mediante el implante del modelo productor de hormonas bioimpreso en 3D.

DISEÑO EXPERIMENTAL Ningún estudio ha investigado previamente la viabilidad de un modelo de producción de hormonas bioimpreso en 3D, por lo que esto se configura como un estudio piloto que, como tal, no necesita ningún cálculo formal del tamaño de la muestra.

El proyecto de investigación propuesto tiene como objetivo seleccionar células de la teca y la granulosa de los ovarios extirpados de los pacientes, combinarlas con diferentes proporciones de células mesenquimales extraídas; imprímalos en los andamios del modelo protésico y evalúe la producción de hormonas.

IMPACTO SOBRE EL CÁNCER Los resultados del proyecto piloto proporcionarán un modelo bioimpreso en 3D capaz de producir estrógenos y progesterona in vitro. Si se confirma la funcionalidad in vivo, el modelo podría usarse en pacientes con mutaciones en BRCA, lo que les permitiría evitar los efectos secundarios de la menopausia inducida por la cirugía. Específicamente, un modelo bioprótesis productor de hormonas bioimpreso en 3D proporcionaría a los pacientes una alternativa viable a la menopausia inducida por cirugía y la TRH tradicional.