o ensaio DISC-OVARY (DISC-OVARY)

Antecedentes e justificativa Mulheres portadoras de mutações germinativas do gene BReast CAncer (BRCA) 1/2 têm um risco aumentado ao longo da vida de câncer de mama e ovário (72% e 44% para BRCA1 e 69% e 17% para BRCA2, respectivamente). A salpingo-ooforectomia redutora de risco (RRSO) aos 40 anos (adiável para 45 anos para BRCA2mut) é o tratamento padrão na redução do risco de câncer de ovário (cerca de 80%). Embora potencialmente salve vidas, o RRSO pode afetar negativamente a qualidade de vida e prejudicar a saúde a longo prazo (doenças cardiovasculares, osteoporose e comprometimento da resposta imunológica).

Para superar estes efeitos secundários, a terapia de substituição hormonal (TRH) é crucial, mas continua a ser uma grande preocupação, especialmente devido aos seus efeitos negativos (risco potencial de cancro da mama, acontecimentos tromboembólicos) e, em geral, devido à falta de dados de segurança a longo prazo. Hormônios sintéticos e de origem animal parecem estar associados ao risco de câncer de mama. Embora o risco de câncer de mama seja menor para hormônios bioidênticos (ou seja, estriol), os dados continuam a ser discordantes. Várias evidências ainda sustentam o impacto do estriol no câncer de mama (especialmente para histótipo lobular; OR 2,0, IC 95% 1,3-3,2) e doença endometrial (câncer endometrial: OR 3,0, IC 95% 2,0-4,4 e hiperplasia endometrial atípica: OR 8,3, 95 % CI 4,0-17,4, respectivamente). Além disso, a eficácia do estriol nas doenças cardiovasculares e na osteoporose ainda não está clara quando comparada com outros compostos de estrogénio. Os efeitos colaterais da terapia com estriol podem incluir sensibilidade mamária, náusea, distensão abdominal, alterações de humor, dor de cabeça e sangramento ou manchas vaginais. Além disso, todas as vias de administração da TRH (oral, transdérmica e vaginal) necessitam de suposição diária/frequente, portanto a adesão dos pacientes é essencial e a adesão à terapia de longo prazo nos países desenvolvidos é relatada em torno de 50% com alto risco de esquecimento ou descontinuação. Cada via também apresenta desvantagens específicas (ou seja, o risco de tromboembolismo na via oral). Finalmente, a TRH pode influenciar a produção de outros hormônios: aumenta as necessidades de dosagem de T4 em mulheres em tratamento de hipotireoidismo primário, bem como altera o eixo hipófise-tireoide em mulheres eutireoidianas. Embora os achados dos níveis de cortisol ainda sejam inconsistentes, a ingestão hormonal exógena não permite acompanhar a flutuação hormonal diária. O envelhecimento e o hipoestrogenismo, em mulheres pós-menopáusicas, determinam alterações do sistema imunitário que podem desempenhar um papel crucial no desenvolvimento de doenças pós-menopáusicas (diabetes ou aterosclerose) e podem ser influenciadas negativamente pela TSH. Dados preliminares de uma recente pesquisa do grupo MITO revelaram que apenas 70% dos ginecologistas recomendam TRH após RRSO devido a preocupações de segurança oncológica e baixas solicitações das mulheres (mais de 70% dos casos foram prescrições orais, enquanto apenas 24% preferiram a administração local).

Concluindo, para algumas mulheres, a preocupação com os riscos da menopausa funciona como um impedimento para um procedimento que salva vidas (RRSO). Neste cenário, é fundamental fornecer uma nova estratégia para pacientes com mutação BRCA, a fim de reduzir os inconvenientes da menopausa sem expor os participantes a um maior risco de câncer de mama, reproduzindo o ritmo hormonal fisiológico sem problemas de adesão. O modelo bioimpresso em 3D de produção de hormônios a partir de células autólogas dos próprios pacientes poderia atender a essa necessidade.

HIPÓTESE Os investigadores levantam a hipótese de selecionar células da teca e da granulosa de ovários removidos de pacientes BRCA1/2mut submetidos a RRSO, evitando os epiteliais com risco de desenvolver câncer, e usar essas células para desenvolver um modelo bioprotético produtor de hormônio bioimpresso em 3D, a fim de substituir os pacientes 'produção própria.

Objetivo primário: restaurar o nível sérico normal de estrogênio e progesterona em participantes submetidos a RRSO pelo implante do modelo produtor de hormônio bioimpresso em 3D.

DESENHO EXPERIMENTAL Nenhum estudo investigou anteriormente a viabilidade do modelo 3D bioimpresso de produção de hormônios, portanto, este se configura como um estudo piloto que, como tal, não necessita de qualquer cálculo formal do tamanho da amostra.

O projeto de pesquisa proposto visa selecionar células da teca e da granulosa de ovários removidos de pacientes, combiná-las com diferentes proporções de células mesenquimais extraídas; imprima-os nos andaimes do modelo protético e avalie a produção hormonal.

IMPACTO NO CÂNCER Os resultados do projeto piloto fornecerão um modelo bioimpresso em 3D capaz de produzir estrogênios e progesterona in vitro. Se a funcionalidade for confirmada in vivo, o modelo poderá ser usado em pacientes com mutação BRCA, permitindo-lhes evitar os efeitos colaterais da menopausa induzida pela cirurgia. Especificamente, um modelo bioprotético produtor de hormônio bioimpresso em 3D forneceria aos pacientes uma alternativa viável à menopausa induzida por cirurgia e à TRH tradicional.