исследование ДИСК-ЯИЧНИК (DISC-OVARY)

Предыстория и обоснование Женщины-носители зародышевой мутации гена рака молочной железы (BRCA) 1/2 имеют повышенный риск развития рака молочной железы и яичников в течение жизни (72% и 44% для BRCA1 и 69% и 17% для BRCA2 соответственно). Сальпингоофорэктомия, снижающая риск (RRSO) к 40 годам (отложенная до 45 лет для BRCA2mut) является стандартом лечения рака яичников (около 80%). Хотя RRSO потенциально может спасти жизнь, он может отрицательно повлиять на качество жизни и ухудшить здоровье в долгосрочной перспективе (сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и нарушение иммунного ответа).

Для преодоления этих побочных эффектов решающее значение имеет заместительная гормональная терапия (ЗГТ), но она остается серьезной проблемой, особенно из-за ее негативных последствий (потенциальный риск рака молочной железы, тромбоэмболических событий) и, в целом, из-за отсутствия данных о долгосрочной безопасности. Синтетические гормоны и гормоны животного происхождения, по-видимому, связаны с риском рака молочной железы. Хотя риск рака молочной железы ниже при использовании биоидентичных гормонов (т.е. эстриол), данные продолжают противоречить. Некоторые данные все еще подтверждают влияние эстриола на рак молочной железы (особенно для долькового гистотипа; ОШ 2,0, 95% ДИ 1,3–3,2) и заболевания эндометрия (рак эндометрия: ОШ 3,0, 95% ДИ 2,0–4,4 и атипическую гиперплазию эндометрия: ОШ 8,3, 95). % ДИ 4,0-17,4, соответственно). Кроме того, эффективность эстриола в отношении сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза до сих пор неясна по сравнению с другими соединениями эстрогена. Побочные эффекты терапии эстриолом могут включать болезненность молочных желез, тошноту, вздутие живота, изменения настроения, головную боль и вагинальные кровотечения или кровянистые выделения. Более того, все пути введения ЗГТ (пероральный, трансдермальный и вагинальный) требуют ежедневного/частого принятия решения, поэтому соблюдение пациентами крайне важно, а соблюдение долгосрочной терапии в развитых странах сообщается примерно в 50% случаев с высоким риском забывчивости или забывчивости. прекращение. Каждый путь также имеет определенные недостатки (например, риск тромбоэмболии при пероральном пути). Наконец, ЗГТ может влиять на выработку других гормонов: она увеличивает потребность в дозировке Т4 у женщин, получающих лечение от первичного гипотиреоза, а также изменяет ось гипофиз-щитовидная железа у женщин с эутиреоидным статусом. Хотя данные по уровню кортизола все еще противоречивы, экзогенный прием гормонов не позволяет отслеживать ежедневные гормональные колебания. Старение и гипоэстрогения у женщин в постменопаузе определяют изменения иммунной системы, которые могут играть решающую роль в развитии постменопаузальных заболеваний (сахарного диабета или атеросклероза) и на которые может негативно влиять ЗГТ. Предварительные данные недавнего группового опроса MITO показали, что только 70% гинекологов рекомендуют ЗГТ после RRSO из-за опасений онкологической безопасности и низких запросов женщин (более 70% случаев были пероральными назначениями, тогда как только 24% предпочитали местное введение).

В заключение, для некоторых женщин опасения по поводу рисков менопаузы служат сдерживающим фактором для процедуры спасения жизни (RRSO). В этом сценарии крайне важно разработать новую стратегию для пациентов с мутацией BRCA, чтобы уменьшить недостатки менопаузы, не подвергая участников более высокому риску рака молочной железы, воспроизводя физиологический гормональный ритм без проблем с соблюдением режима лечения. Эту потребность могла бы удовлетворить 3D-биопечатная модель, производящая гормоны из собственных аутологичных клеток пациентов.

ГИПОТЕЗА Исследователи предполагают выбрать клетки теки и гранулезы из удаленных яичников пациентов с мутацией BRCA1/2, перенесших RRSO, избегая эпителиальных клеток, подверженных риску развития рака, и использовать эти клетки для разработки 3D-биопечатной модели биопротеза, продуцирующей гормоны, чтобы заменить пациентов. 'Собственное производство.

Первичная конечная точка AIMS: восстановление нормального уровня эстрогена и прогестерона в сыворотке крови у участников, перенесших RRSO, с помощью имплантата 3D-биопечатной модели, продуцирующей гормоны.

План эксперимента Ни одно исследование ранее не исследовало осуществимость 3D-биопечатной модели, вырабатывающей гормоны, поэтому оно представляет собой пилотное исследование, которое, как таковое, не требует какого-либо формального расчета размера выборки.

Предлагаемый исследовательский проект направлен на отбор клеток теки и гранулезы из удаленных яичников пациентов, объединение их с различными соотношениями экстрагированных мезенхимальных клеток; распечатайте их на каркасах моделей протезов и оцените выработку гормонов.

ВЛИЯНИЕ НА РАК Результаты пилотного проекта позволят создать 3D-биопечатную модель, способную производить эстрогены и прогестерон in vitro. Если функциональность подтвердится in vivo, модель можно будет использовать у пациентов с мутацией BRCA, что позволит им избежать побочных эффектов менопаузы, вызванных хирургическим вмешательством. В частности, 3D-биопечатная модель биопротеза, продуцирующего гормоны, предоставит пациентам жизнеспособную альтернативу хирургической менопаузе и традиционной ЗГТ.