DISC-OVARY forsøget (DISC-OVARY)

Baggrund og begrundelse Kvinder, der bærer 1/2-mutationer af BRCA-genet i BRCA-genet, har en øget livstidsrisiko for bryst- og æggestokkræft (henholdsvis 72 % og 44 % for BRCA1 og 69 % og 17 % for BRCA2). Risikoreducerende salpingo-ooforektomi (RRSO) i en alder af 40 (kan udskydes til 45 år for BRCA2mut) er standardbehandlingen ved reduktion af risiko for ovariecancer (ca. 80%). Selvom det er potentielt livreddende, kan RRSO påvirke livskvaliteten negativt og forringe langsigtet sundhed (hjerte-kar-sygdomme, osteoporose og svækkelse af immunrespons).

For at overvinde disse bivirkninger er hormonsubstitutionsterapi (HRT) afgørende, men den er fortsat en stor bekymring, især på grund af dens negative virkninger (potentiel risiko for brystkræft, tromboemboliske hændelser) og generelt på grund af den langsigtede sikkerhedsmangel på data. Syntetiske og animalske hormoner ser ud til at være forbundet med risiko for brystkræft. Selvom risikoen for brystkræft er lavere for bioidentiske hormoner (dvs. estriol), er data fortsat uoverensstemmende. Adskillige beviser opretholder stadig østriols indvirkning på brystkræft (især for lobulær histotype; OR 2,0, 95 % CI 1,3-3,2) og endometriesygdom (endometriecancer: OR 3,0, 95 % CI 2,0-4,4 og endometrial atypisk hyperplasi: OR958.3, OR 958. % CI 4,0-17,4, henholdsvis). Ydermere er østriols effekt på hjertekarsygdomme og osteoporose stadig uklar sammenlignet med andre østrogenforbindelser. Bivirkninger af østriolbehandling kan omfatte ømhed i brysterne, kvalme, oppustethed, humørsvingninger, hovedpine og vaginal blødning eller pletblødning. Desuden kræver alle HRT's administrationsveje (oral, transdermal og vaginal) daglig/hyppig antagelse, derfor er compliance af patienterne afgørende, og overholdelse af langtidsbehandling i udviklede lande er rapporteret omkring 50 % med en høj risiko for glemsomhed eller seponering. Hver rute har også specifikke ulemper (dvs. risikoen for tromboemboli i den orale). Endelig kan HRT påvirke andre hormoners produktion: det øger T4-doseringsbehovet hos kvinder, der behandles for primær hypothyroidisme, samt ændrer hypofyse-thyreoidea-aksen hos euthyroid kvinder. Mens resultaterne for kortisolniveau stadig er inkonsistente, tillader hormoneksogent indtag ikke at følge den daglige hormonudsving. Aldring og hypoøstrogenisme hos postmenopausale kvinder bestemmer immunsystemændringer, som kan spille en afgørende rolle i udviklingen af ​​postmenopausale sygdomme (diabetes eller åreforkalkning) og kan blive negativt påvirket af HRT. Foreløbige data fra en nylig MITO-gruppeundersøgelse viste, at kun 70 % af gynækologerne anbefaler HRT efter RRSO på grund af onkologiske sikkerhedsproblemer og lave kvinders anmodninger (mere end 70 % af tilfældene var orale recepter, mens kun 24 % foretrak lokal administration).

Som konklusion, for nogle kvinder, virker bekymringen for overgangsalderens risici som en afskrækkende virkning for en livreddende procedure (RRSO). I dette scenarie er det fundamentalt at levere en ny strategi for BRCA-muterede patienter for at reducere menopausale ulemper uden at udsætte deltagerne for en højere risiko for brystkræft, hvilket reproducerer den fysiologiske hormonelle rytme uden problemer med compliance. Den 3D-bioprintede hormonproducerende model fra patienters egne autologe celler kunne opfylde dette behov.

HYPOTESE Forskerne antager at udvælge theca- og granulosa-celler fra fjernede æggestokke fra BRCA1/2mut-patienter, der gennemgår RRSO, undgå de epiteliale med risiko for at udvikle cancer, og bruge disse celler til at udvikle en 3D-bioprintet hormonproducerende bioprotesemodel for at erstatte patienter ' egen produktion.

FORMÅL Primært endepunkt: Genskabe normalt østrogen- og progesteronserumniveau hos deltagere, der gennemgår RRSO af den 3D-bioprintede hormonproducerende models implantat.

EKSPERIMENTEL DESIGN Ingen undersøgelse har tidligere undersøgt gennemførligheden af ​​en 3D bioprintet hormonproducerende model, og derfor konfigureres denne som en pilotundersøgelse, der som sådan ikke kræver nogen formel prøvestørrelsesberegning.

Det foreslåede forskningsprojekt har til formål at udvælge theca- og granulosaceller fra patienters fjernede æggestokke, kombinere dem med forskellige forhold af ekstraherede mesenkymale celler; print dem ud på protesemodellens stilladser og vurder hormonproduktionen.

PÅVIRKNING PÅ KRÆFT Resultaterne af pilotprojektet vil give en 3D-bioprintet model, der er i stand til at producere østrogener og progesteron in vitro. Hvis funktionaliteten bekræftes in vivo, kan modellen muligvis bruges i BRCA-muterede patienter, hvilket giver dem mulighed for at undgå kirurgi-inducerede menopause-bivirkninger. Specifikt ville en 3D-bioprintet hormonproducerende bioprotesemodel give patienterne et levedygtigt alternativ til kirurgi-induceret overgangsalder og traditionel HRT.