l'essai DISC-OVARY (DISC-OVARY)

Contexte et justification Les femmes porteuses de mutations germinales du gène BReast CAncer (BRCA) 1/2 ont un risque accru au cours de leur vie de cancers du sein et de l'ovaire (72 % et 44 % pour BRCA1 et 69 % et 17 % pour BRCA2, respectivement). La salpingo-ovariectomie réduisant le risque (RRSO) avant l'âge de 40 ans (reportable à 45 ans pour BRCA2mut) est la norme de soins en matière de réduction du risque de cancer de l'ovaire (environ 80 %). Bien qu'elle puisse potentiellement sauver des vies, la RRSO peut nuire à la qualité de vie et nuire à la santé à long terme (maladies cardiovasculaires, ostéoporose et altération de la réponse immunitaire).

Pour pallier ces effets secondaires, l’hormonothérapie substitutive (THS) est cruciale mais reste une préoccupation majeure, notamment en raison de ses effets négatifs (risque potentiel de cancer du sein, événements thromboemboliques) et, globalement, du manque de données de sécurité à long terme. Les hormones synthétiques et d'origine animale semblent être associées au risque de cancer du sein. Bien que le risque de cancer du sein soit plus faible avec les hormones bio-identiques (c.-à-d. estriol), les données restent discordantes. Plusieurs preuves soutiennent encore l'impact de l'estriol sur le cancer du sein (en particulier pour l'histotype lobulaire ; OR 2,0, IC à 95 % 1,3-3,2) et la maladie de l'endomètre (cancer de l'endomètre : OR 3,0, IC à 95 % 2,0-4,4 et hyperplasie atypique de l'endomètre : OR 8,3, 95). % IC 4,0-17,4, respectivement). De plus, l'efficacité de l'estriol sur les maladies cardiovasculaires et l'ostéoporose n'est pas encore claire par rapport à d'autres composés œstrogènes. Les effets secondaires du traitement par l'estriol peuvent inclure une sensibilité des seins, des nausées, des ballonnements, des changements d'humeur, des maux de tête et des saignements ou des microrragies vaginales. De plus, toutes les voies d'administration du THS (orale, transdermique et vaginale) nécessitent une prise quotidienne/fréquente, l'observance des patients est donc essentielle et l'observance du traitement à long terme dans les pays développés est d'environ 50 % avec un risque élevé d'oubli ou d'oubli. arrêt. Chaque voie présente également des inconvénients spécifiques (c'est-à-dire le risque de thromboembolie par voie orale). Enfin, le THS peut influencer la production d'autres hormones : il augmente les besoins posologiques en T4 des femmes traitées pour une hypothyroïdie primaire et modifie l'axe hypophyso-thyroïdien chez les femmes euthyroïdiennes. Bien que les résultats concernant le taux de cortisol soient encore incohérents, les apports exogènes en hormones ne permettent pas de suivre la fluctuation hormonale quotidienne. Le vieillissement et l'hypoestrogénie, chez les femmes ménopausées, déterminent des modifications du système immunitaire qui peuvent jouer un rôle crucial dans le développement de maladies postménopausiques (diabète ou athérosclérose) et peuvent être influencées négativement par le THS. Les données préliminaires d'une récente enquête du groupe MITO ont révélé que seulement 70 % des gynécologues recommandent un THS après une RRSO en raison de problèmes de sécurité oncologique et de faibles demandes des femmes (plus de 70 % des cas étaient des prescriptions orales, tandis que seulement 24 % préféraient l'administration locale).

En conclusion, pour certaines femmes, la préoccupation des risques liés à la ménopause a un effet dissuasif sur une intervention salvatrice (RRSO). Dans ce scénario, il est fondamental de proposer une nouvelle stratégie pour les patientes mutées BRCA, afin de réduire les inconvénients de la ménopause sans exposer les participantes à un risque plus élevé de cancer du sein, reproduisant le rythme hormonal physiologique sans problème de conformité. Le modèle de production d’hormones bio-imprimé en 3D à partir des propres cellules autologues des patients pourrait répondre à ce besoin.

HYPOTHÈSE Les enquêteurs émettent l'hypothèse de sélectionner les cellules de la thèque et de la granulosa des ovaires retirés des patients BRCA1/2mut subissant une RRSO, en évitant les cellules épithéliales à risque de développer un cancer, et utiliser ces cellules pour développer un modèle bioprothétique producteur d'hormones bio-imprimé en 3D afin de remplacer les patients ' propre production.

OBJECTIF Critère principal : restaurer le taux sérique normal d'œstrogènes et de progestérone chez les participants subissant une RRSO par l'implant du modèle producteur d'hormones bio-imprimé en 3D.

CONCEPTION EXPÉRIMENTALE Aucune étude n'a auparavant étudié la faisabilité d'un modèle de production d'hormones bio-imprimé en 3D, il s'agit donc d'une étude pilote qui, en tant que telle, ne nécessite aucun calcul formel de la taille de l'échantillon.

Le projet de recherche proposé vise à sélectionner les cellules de la thèque et de la granulosa des ovaires retirés des patientes, les combiner avec différents ratios de cellules mésenchymateuses extraites ; imprimez-les sur les échafaudages du modèle prothétique et évaluez la production d’hormones.

IMPACT SUR LE CANCER Les résultats du projet pilote fourniront un modèle bio-imprimé en 3D capable de produire des œstrogènes et de la progestérone in vitro. Si la fonctionnalité est confirmée in vivo, le modèle pourrait être utilisé chez les patientes mutées BRCA, leur permettant ainsi d'éviter les effets secondaires de la ménopause induits par la chirurgie. Plus précisément, un modèle bioprothétique bio-imprimé en 3D produisant des hormones offrirait aux patientes une alternative viable à la ménopause induite par la chirurgie et au THS traditionnel.