DISC-OVARY-prøven (DISC-OVARY)

Bakgrunn og begrunnelse Kvinner som bærer 1/2-mutasjoner av BRCA-genet (BRCA) har en økt livstidsrisiko for bryst- og eggstokkreft (henholdsvis 72 % og 44 % for BRCA1 og 69 % og 17 % for BRCA2). Risikoreduserende salpingo-ooforektomi (RRSO) ved fylte 40 år (kan utsettes til 45 år for BRCA2mut) er standardbehandlingen for reduksjon av risiko for eggstokkreft (omtrent 80 %). Selv om det er potensielt livreddende, kan RRSO påvirke livskvaliteten negativt og svekke langsiktig helse (kardiovaskulær sykdom, osteoporose og svekkelse av immunrespons).

For å overvinne disse bivirkningene er hormonbehandling (HRT) avgjørende, men den er fortsatt en stor bekymring, spesielt på grunn av dens negative effekter (potensiell brystkreftrisiko, tromboemboliske hendelser) og generelt på grunn av den langsiktige sikkerhetsmangelen på data. Syntetiske og animalske hormoner ser ut til å være assosiert med brystkreftrisiko. Selv om risikoen for brystkreft er lavere for bioidentiske hormoner (dvs. estriol), fortsetter dataene å være uoverensstemmende. Flere bevis opprettholder fortsatt østriols innvirkning på brystkreft (spesielt for lobulær histotype; OR 2,0, 95 % KI 1,3-3,2) og endometriesykdom (endometriekreft: OR 3,0, 95 % CI 2,0-4,4 og atypisk endometriehyperplasi: OR958.3, OR 958.3. % CI 4,0-17,4, henholdsvis). Videre er østriols effekt på kardiovaskulær sykdom og osteoporose fortsatt uklar sammenlignet med andre østrogenforbindelser. Bivirkninger av østriolbehandling kan omfatte ømhet i brystene, kvalme, oppblåsthet, humørsvingninger, hodepine og vaginal blødning eller flekker. Dessuten trenger alle HRTs administrasjonsveier (oral, transdermal og vaginal) daglig/hyppig antakelse, derfor er etterlevelse av pasientene avgjørende og etterlevelse av langtidsbehandling i utviklede land rapporteres rundt 50 % med høy risiko for glemsomhet eller seponering. Hver rute har også spesifikke ulemper (dvs. risikoen for tromboemboli i den orale). Til slutt kan HRT påvirke produksjonen av andre hormoner: det øker T4-dosebehovet til kvinner som behandles for primær hypotyreose, samt endre hypofyse-thyreoidea-aksen hos euthyroid kvinner. Mens funnene for kortisolnivå fortsatt er inkonsekvente, tillater ikke hormoneksogent inntak å følge den daglige hormonelle svingningen. Aldring og hypoøstrogenisme, hos postmenopausale kvinner, bestemmer endringer i immunsystemet som kan spille en avgjørende rolle i utviklingen av postmenopausale sykdommer (diabetes eller aterosklerose) og kan bli negativt påvirket av HRT. Foreløpige data fra en fersk MITO-gruppeundersøkelse viste at bare 70 % av gynekologene anbefaler HRT etter RRSO på grunn av onkologiske sikkerhetsproblemer og lave kvinners forespørsler (mer enn 70 % av tilfellene var orale resepter, mens bare 24 % foretrakk lokal administrasjon).

Som konklusjon, for noen kvinner, virker bekymringen for overgangsalderrisikoen avskrekkende for en livreddende prosedyre (RRSO). I dette scenariet er det grunnleggende å gi en ny strategi for BRCA-muterte pasienter, for å redusere menopausale ulemper uten å utsette deltakerne for en høyere risiko for brystkreft, og reprodusere den fysiologiske hormonelle rytmen uten complianceproblem. Den 3D-bioprintede hormonproduserende modellen fra pasientenes egne autologe celler kan dekke dette behovet.

HYPOTESE Etterforskerne antar å velge theca- og granulosa-celler fra fjernede eggstokker fra BRCA1/2mut-pasienter som gjennomgår RRSO, unngå epitel som står i fare for å utvikle kreft, og bruke disse cellene til å utvikle en 3D-bioprintet hormonproduserende bioprotesemodell for å erstatte pasienter ' egen produksjon.

FORMÅL Primært endepunkt: Gjenopprette normalt østrogen- og progesteronserumnivå hos deltakere som gjennomgår RRSO av den 3D-bioprintede hormonproduserende modellens implantat.

EKSPERIMENTELL DESIGN Ingen studie har tidligere undersøkt gjennomførbarheten av en 3D bioprintet hormonproduserende modell, og derfor konfigureres denne som en pilotstudie som, som sådan, ikke trenger noen formell prøvestørrelsesberegning.

Det foreslåtte forskningsprosjektet tar sikte på å velge theca- og granulosa-celler fra pasientenes fjernede eggstokker, kombinere dem med forskjellige forhold mellom ekstraherte mesenkymale celler; skrive dem ut på protesemodellstillasene og vurdere hormonproduksjonen.

PÅVIRKNING PÅ KREFT Resultatene av pilotprosjektet vil gi en 3D-bioprintet modell som kan produsere østrogener og progesteron in vitro. Hvis funksjonalitet bekreftes in vivo, kan modellen brukes i BRCA-muterte pasienter, slik at de kan unngå kirurgi-induserte menopause-bivirkninger. Spesielt vil en 3D bioprintet hormonproduserende bioprotesemodell gi pasienter et levedyktig alternativ til kirurgi-indusert overgangsalder og tradisjonell HRT.