badanie Disc-OVARY (DISC-OVARY)

Tło i uzasadnienie U kobiet niosących mutację 1/2 genu raka piersi (BRCA) w linii zarodkowej ryzyko wystąpienia raka piersi i jajnika w ciągu całego życia jest zwiększone (odpowiednio 72% i 44% w przypadku BRCA1 oraz 69% i 17% w przypadku BRCA2). Salpingooforektomia zmniejszająca ryzyko (RRSO) do 40. roku życia (z możliwością przełożenia do 45. roku życia w przypadku BRCA2mut) jest standardem postępowania w zmniejszaniu ryzyka raka jajnika (około 80%). Chociaż RRSO może potencjalnie ratować życie, może negatywnie wpływać na jakość życia i pogarszać zdrowie w dłuższej perspektywie (choroby układu krążenia, osteoporoza i upośledzenie odpowiedzi immunologicznej).

Aby przezwyciężyć te skutki uboczne, hormonalna terapia zastępcza (HTZ) ma kluczowe znaczenie, ale pozostaje poważnym problemem, zwłaszcza ze względu na jej negatywne skutki (potencjalne ryzyko raka piersi, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe) i ogólnie ze względu na brak danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania. Wydaje się, że hormony syntetyczne i pochodzenia zwierzęcego są powiązane z ryzykiem raka piersi. Chociaż ryzyko raka piersi jest niższe w przypadku hormonów bioidentycznych (tj. estriol), dane w dalszym ciągu są rozbieżne. Kilka dowodów nadal potwierdza wpływ estriolu na raka piersi (szczególnie w przypadku histotypu zrazikowego; OR 2,0, 95% CI 1,3-3,2) i choroby endometrium (rak endometrium: OR 3,0, 95% CI 2,0-4,4 i atypowy rozrost endometrium: OR 8,3, 95 %CI 4,0-17,4, odpowiednio). Co więcej, skuteczność estriolu w leczeniu chorób układu krążenia i osteoporozy jest nadal niejasna w porównaniu z innymi związkami estrogenowymi. Skutki uboczne terapii estriolem mogą obejmować tkliwość piersi, nudności, wzdęcia, zmiany nastroju, ból głowy oraz krwawienie lub plamienie z pochwy. Co więcej, wszystkie drogi podawania HTZ (doustna, przezskórna i dopochwowa) wymagają codziennego/częstego stosowania, dlatego istotne jest przestrzeganie zaleceń przez pacjentki, a w krajach rozwiniętych przestrzeganie długoterminowej terapii wynosi około 50%, z wysokim ryzykiem zapomnienia lub zaprzestanie. Każda droga ma też swoje specyficzne wady (m.in. ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych w jamie ustnej). Wreszcie, HTZ może wpływać na produkcję innych hormonów: zwiększa zapotrzebowanie na dawkowanie T4 u kobiet leczonych z powodu pierwotnej niedoczynności tarczycy, a także zmienia oś przysadkowo-tarczyc u kobiet w eutyreozie. Chociaż wyniki badań poziomu kortyzolu są nadal niespójne, spożycie hormonów egzogennych nie pozwala na śledzenie codziennych wahań hormonalnych. Starzenie się i hipoestrogenizm u kobiet po menopauzie determinują zmiany w układzie odpornościowym, które mogą odgrywać kluczową rolę w rozwoju chorób pomenopauzalnych (cukrzycy lub miażdżycy) i na które HTZ może mieć negatywny wpływ. Wstępne dane z niedawnego badania grupy MITO wykazały, że tylko 70% ginekologów zaleca HTZ po RRSO ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa onkologicznego i małe wymagania kobiet (ponad 70% przypadków dotyczyło recept doustnych, a tylko 24% preferowało podawanie miejscowe).

Podsumowując, w przypadku niektórych kobiet obawa przed menopauzą zniechęca do podjęcia procedury ratującej życie (RRSO). W tym scenariuszu zasadnicze znaczenie ma zapewnienie nowej strategii dla pacjentek z mutacją BRCA, aby zmniejszyć niekorzystne skutki menopauzy bez narażania uczestniczek na większe ryzyko raka piersi i odtworzenia fizjologicznego rytmu hormonalnego bez problemów z przestrzeganiem zaleceń. Wydrukowany biodrukiem 3D model wytwarzania hormonów z własnych komórek autologicznych pacjentów mógłby zaspokoić tę potrzebę.

HIPOTEZA Badacze stawiają hipotezę, że wybiorą komórki osłonki i warstwy ziarnistej z usuniętych jajników pacjentek z BRCA1/2mut poddawanych RRSO, unikając komórek nabłonkowych zagrożonych rozwojem raka, i wykorzystają te komórki do opracowania biodrukowanego w 3D modelu bioprotezy wytwarzającej hormony w celu zastąpienia pacjentów „własna produkcja”.

CELE Pierwszorzędowy punkt końcowy: Przywrócenie prawidłowego poziomu estrogenu i progesteronu w surowicy u uczestników poddawanych RRSO za pomocą biodrukowanego w 3D implantu modelu wytwarzającego hormony.

PROJEKT EKSPERYMENTALNY W żadnym badaniu nie sprawdzano wcześniej wykonalności biodrukowanego w 3D modelu wytwarzania hormonów, dlatego też można je uznać za badanie pilotażowe, które jako takie nie wymaga żadnych formalnych obliczeń wielkości próbki.

Proponowany projekt badawczy ma na celu wyselekcjonowanie komórek otoczki i warstwy ziarnistej z usuniętych jajników pacjentek, połączenie ich z różnymi proporcjami wyekstrahowanych komórek mezenchymalnych; wydrukuj je na rusztowaniach modeli protetycznych i oceń produkcję hormonów.

WPŁYW NA RAKA Wyniki projektu pilotażowego pozwolą uzyskać biodrukowany w 3D model zdolny do wytwarzania estrogenów i progesteronu in vitro. Jeśli funkcjonalność zostanie potwierdzona in vivo, model będzie można zastosować u pacjentów z mutacją BRCA, co pozwoli im uniknąć skutków ubocznych menopauzy wywołanych operacją. W szczególności biodrukowany w 3D model bioprotezy wytwarzającej hormony zapewniłby pacjentom realną alternatywę dla menopauzy wywołanej zabiegiem chirurgicznym i tradycyjnej HTZ.